小鼠听觉稳态响应揭示精神分裂症药理模型中脑节律破坏的性别差异

《Biology of Sex Differences》：Disruption of brain rhythms in a pharmacological model of schizophrenia in male and female mice

本研究针对精神分裂症研究中性别差异被忽视的问题，通过电生理记录技术系统探究了雌雄小鼠在基础状态和NMDA受体拮抗剂氯胺酮诱导下自发与诱发脑振荡的差异。研究发现雄性小鼠在40 Hz听觉稳态响应(ASSR)中表现出更强的伽马频段夹带，而氯胺酮对脑节律的破坏作用在两性间相似。该研究强调了将性别作为生物学变量纳入临床前研究的重要性，为精神分裂症的性别特异性神经机制提供了新见解。

　　

大脑如同一个精密的交响乐团，通过不同频率的脑电节律协调着我们的思维、注意力和记忆功能。在这些节律中，伽马振荡（30-90 Hz）尤其重要，它如同乐队中的小提琴声部，负责信息整合和神经通信。当这个声部出现失调，就可能引发精神分裂症等神经精神疾病。然而，神经科学研究中长期存在一个盲点：大多数实验仅使用雄性动物，忽视了性别可能对脑功能产生的深远影响。

这种性别偏见限制了我们对精神分裂症等疾病的理解。临床上，该病在发病率、症状表现和病程方面都存在明显的性别差异，女性患者的症状严重程度甚至与月经周期相关。但在基础研究中，由于担心雌性动物的激素波动会干扰实验结果，研究人员往往选择回避性别比较。

来自维尔纽斯大学的Urte Jasinskyte和Robertas Guzulaitis在《Biology of Sex Differences》上发表的研究，勇敢地挑战了这一传统。他们想知道：雄性和雌性小鼠的脑节律是否存在本质差异？当使用氯胺酮（一种NMDA受体拮抗剂）模拟精神分裂症状态时，两性大脑的反应又会如何？

为了回答这些问题，研究团队采用了慢性电皮质图(ECoG)记录技术，在清醒、头部固定的小鼠中系统监测脑电活动。他们重点关注两种类型的脑振荡：自发振荡（大脑在静息状态下的自然节律）和听觉稳态响应(ASSR)（大脑跟随节奏性听觉刺激的能力）。特别令人感兴趣的是40 Hz ASSR，因为它被认为是评估精神分裂症患者神经同步缺陷的可靠生物标志物。

研究人员在5天时间内（相当于小鼠的动情周期）连续记录了两性小鼠的脑电活动，并在基线测量后，给小鼠注射亚麻醉剂量的氯胺酮，观察药物对脑节律的影响。所有实验都采用严格的对照设计，确保结果的可比性和可靠性。

关键技术方法包括：慢性和急性电皮质图(ECoG)记录、听觉稳态响应(ASSR)范式、功率谱密度(PSD)分析、时频分析（包括相位锁定因子PLF）、以及系统性的NMDA受体药理学抑制。实验使用68只C57BL/6小鼠（35雄/33雌），通过颅内电极记录听觉皮层活动，采用多锥度法和Morlet小波变换分析脑振荡特性。

脑振荡在雄性和雌性小鼠中的表现

研究人员首先比较了两性小鼠在无外界刺激情况下的自发脑振荡。通过对听觉皮层记录到的信号进行功率谱密度(PSD)分析，他们考察了从δ波（2-4 Hz）到高频γ波（55-90 Hz）的广泛频段。

结果令人惊讶：尽管自发振荡在所有频段都表现出良好的重测信度（组内相关系数ICC显示良好到优秀的一致性），但雄性和雌性小鼠的平均PSD曲线几乎完全重叠。统计分析证实，两性在δ波（P=0.99）、θ波（P=0.6）、α波（P=0.83）、β波（P=0.95）、低γ波（P=0.29）和高γ波（P=0.93）均无显著差异。这表明，在基础状态下，两性小鼠的自发皮层振荡具有高度可比性。

然而，当大脑需要对外界节奏性刺激做出响应时，情况发生了变化。通过ASSR测试，研究人员发现雄性小鼠在40 Hz听觉刺激下表现出更强的神经夹带能力。

具体而言，在40 Hz ASSR中，雄性小鼠的相位锁定因子(PLF)显著高于雌性（P=0.041），诱导功率比（P=0.039）和诱发功率（P=0.023）也同样更强。这种差异具有频率特异性，在其他测试频率（10、20、80 Hz）中未观察到显著性别差异。ASSR参数在连续五天的记录中均表现出良好到优秀的可靠性，支持了这些发现的稳健性。

氯胺酮给药对雄性和雌性小鼠脑振荡的影响

接下来，研究团队探索了在精神分裂症药理模型中，两性大脑的反应是否不同。他们使用氯胺酮（20 mg/kg，腹腔注射）暂时性抑制NMDA受体功能，模拟精神分裂症样的神经病理状态。

氯胺酮给药显著改变了自发振荡：低频率功率（δ、θ、α、β波）下降，而高频率功率（低γ和高γ波）上升。重要的是，这些变化在雄性和雌性小鼠中高度一致，没有任何频段显示出显著的性别差异（δ波：P=0.14；θ波：P=0.61；α波：P=0.28；β波：P=0.71；低γ波：P=0.78；高γ波：P=0.11）。

当考察40 Hz ASSR时，氯胺酮同样表现出对两性的平等影响。

与生理盐水对照组相比，氯胺酮显著降低了40 Hz ASSR的PLF、诱导功率和诱发功率，但这种破坏程度在两性间无统计学差异（PLF：P=0.76；诱导功率：P=0.85；诱发功率：P=0.88）。这表明，尽管基线状态下存在性别差异，但NMDA受体抑制对听觉伽马夹带的破坏作用在雄性和雌性小鼠中是相似的。

研究结论与意义

这项研究揭示了脑振荡中微妙但功能相关的性别差异。虽然自发皮层振荡在两性间高度相似，但雄性小鼠在40 Hz听觉伽马夹带方面表现出优势，反映了其听觉系统在节奏性信息处理上的性别特异性。这种差异可能与雌激素对GABA能神经传递和NMDA受体活动的调节作用有关，但具体机制仍需进一步研究。

值得注意的是，氯胺酮诱导的NMDA受体抑制对自发和诱发脑振荡的影响在两性间高度一致，表明精神分裂症药理模型在不同性别中具有相似的病理生理基础。这一发现为理解为什么某些治疗策略可能对男女患者都有效提供了神经科学依据。

该研究的另一个重要贡献是证实了脑振荡指标在啮齿类模型中的可靠性和可重复性。自发振荡和ASSR参数在连续多天的记录中均表现出良好的重测信度，支持它们作为转化生物标志物的潜在价值。

从更广阔的视角来看，这项工作强调了将性别作为生物学变量纳入神经科学研究的重要性。仅关注单一性别可能会遗漏重要的生物学差异，限制动物模型向临床转化的相关性。随着科学界越来越认识到性别敏感研究的重要性，类似本研究这样的系统性比较将为我们理解正常和病理状态下的大脑功能提供更全面的视角。

对于精神分裂症研究领域，这些发现提示我们可能需要重新审视疾病的神经机制。虽然临床症状存在性别差异，但基本的神经同步缺陷可能在两性中是相似的。这意味着，针对NMDA受体功能失调的治疗策略可能对男女患者都有效，而针对性别特异性因素（如激素波动）的辅助干预可能有助于优化个性化治疗。

总之，Jasinskyte和Guzulaitis的研究不仅增进了我们对脑振荡性别差异的理解，也为精神分裂症的神经生物学机制提供了新的见解。它提醒我们，在探索大脑奥秘的道路上，考虑性别因素不是增加复杂性，而是迈向更精确、更包容科学的必要一步。