DISC1在Ser58和Ser713位点的双重磷酸化通过GSK3β调控皮质神经元的极化

《Science China-Life Sciences》：Dual phosphorylation of DISC1 at Ser58 and Ser713 regulates polarization of cortical neurons via GSK3β

DISC1基因通过Ser58和Ser713双重磷酸化调控皮质神经元极化，敲除小鼠显示轴突初始段异常、胼胝体变薄及精神分裂症样行为，GSK3β抑制剂可逆转上述缺陷。

　　

摘要

Disrupted-In-Schizophrenia 1（DISC1）是一种与严重精神疾病相关的易感基因，编码一种参与神经元发育多个方面的多功能蛋白。然而，DISC1在神经元极化过程中的确切作用至今仍不清楚。在本研究中，我们发现DISC1在Ser58和Ser713位点的双重磷酸化调控着皮质神经元的极化过程。表达去磷酸化的hDISC1（hDISC1^AA）会延缓小鼠皮质神经元培养过程中从多极态向单极/双极态的形态转变。hDISC1^AA敲入小鼠表现出皮质投射神经元轴突起始段的定向异常、胼胝体厚度减少以及类似精神分裂症的行为。此外，这些敲入小鼠的皮质中GSK3β活性增强，而在胚胎期给予GSK3β抑制剂能有效纠正轴突起始段的异常以及胼胝体的问题，并改善其行为缺陷。我们的研究结果支持这样一个分子模型：DISC1在Ser58和Ser713位点的去磷酸化会导致GSK3β活性增强，进而抑制轴突的形成，这可能代表了与DISC1功能障碍相关的精神疾病的关键致病机制。