综述：转运蛋白相关蛋白（TRAP）/信号序列受体（SSR）复合物在人类疾病发病机制中的作用

《Human Gene》：Role of the translocon-associated protein (TRAP)/signal sequence receptor (SSR) complex in the pathogenesis of human diseases

TRAP/SSR复合体作为内质网膜关键调控因子，参与共翻译蛋白转运与细胞稳态，现有研究揭示其在肿瘤发生、胰岛素代谢调控及乙肝病毒致病中起重要作用，但分子机制仍不明确，需结合多组学与结构生物学探索靶向治疗策略。

　　TRAP/SSR复合体，即跨膜蛋白转运通道相关蛋白/信号序列受体复合体，是一种位于内质网（ER）膜上的核心结构。这一复合体在细胞内发挥着至关重要的作用，尤其是在共翻译蛋白转运、蛋白分泌以及维持细胞稳态的过程中。尽管其在基础生物学中的重要性已被广泛认可，但关于TRAP/SSR复合体在人类疾病中的研究仍较为有限。目前的研究主要集中在它与癌症、糖尿病、神经退行性疾病和脊柱疾病，以及乙型肝炎病毒（HBV）感染之间的关系上。这些研究揭示了TRAP/SSR复合体在疾病发生中的潜在作用，包括其促进肿瘤形成的能力、调控胰岛素合成与分泌的机制，以及作为早期诊断神经退行性及脊柱相关疾病的生物标志物的可能性。此外，TRAP/SSR复合体还参与HBV e抗原（HBeAg）的转运和分泌，进一步突显其在病毒病程中的重要性。

然而，由于该领域仍处于探索阶段，许多关于TRAP/SSR复合体如何影响疾病的研究仍存在显著的空白。目前，TRAP/SSR复合体在疾病调控中的分子机制尚未完全阐明。因此，未来的研究应致力于揭示TRAP/SSR功能异常与多种病理状态之间的机制联系，包括代谢、神经退行、感染和恶性疾病。明确与特定疾病相关的下游效应因子以及其与内质网应激通路（特别是未折叠蛋白反应和内质网相关降解）的相互作用，将对理解TRAP/SSR复合体在细胞稳态和疾病进展中的贡献至关重要。通过整合多组学和结构生物学的方法，开发针对TRAP/SSR复合体的靶向治疗策略，可能最终将这些研究成果转化为临床诊断和治疗的应用。

蛋白质在细胞中承担着广泛而重要的功能，包括维持结构、调节激素、信号传导、物质运输以及免疫反应等。由于其关键作用，蛋白质的合成过程受到严格的调控，且属于一种需要消耗能量的反应。根据中心法则，脱氧核糖核酸（DNA）首先被转录为信使核糖核酸（mRNA），然后通过翻译过程生成蛋白质。在哺乳动物细胞中，这种翻译通常发生在细胞质中，尤其是那些与内质网膜相连的核糖体上，特别是对于分泌蛋白和膜结合蛋白而言。翻译过程始于前起始复合体的形成，该复合体包括40S核糖体亚基、甲硫氨酰转移RNA（met-tRNA）以及mRNA。随后，该复合体与60S亚基结合，形成80S起始复合体，进而驱动mRNA的解码和新生多肽链的延伸。对于那些注定要分泌或定位在膜上的蛋白质，信号识别粒子（SRP）会结合到正在形成的多肽链的信号序列上，并引导核糖体- mRNA-多肽复合体到达内质网膜。在那里，该复合体会与SRP受体结合，从而将多肽转移到一种专门的蛋白质通道——跨膜转运通道（translocon）中。

内质网跨膜转运通道复合体的核心是Sec61复合体，这是一种异三聚体的蛋白质通道，负责将新生多肽插入内质网膜中。这一核心单元由多种辅助蛋白支持，这些辅助蛋白在调控和增强蛋白质转运与修饰方面发挥重要作用。在高等真核生物中，其中一项关键的辅助成分就是TRAP/SSR复合体。TRAP/SSR复合体被认为在大多数真核生物的内质网膜中表达，但某些真菌如酿酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）则是一个例外。在藻类和植物中，TRAP/SSR复合体以异二聚体的形式存在，由TRAPα/SSR1和TRAPβ/SSR2两个亚基组成。而在人类中，内质网中的TRAP/SSR复合体则为异四聚体，包括TRAPα/SSR1、TRAPβ/SSR2、TRAPγ/SSR3和TRAPδ/SSR4四个组成部分。其中，TRAPα/SSR1、TRAPβ/SSR2和TRAPδ/SSR4各跨膜一次，而TRAPγ/SSR3则跨膜四次。值得注意的是，TRAPβ/SSR2似乎在稳定TRAP/SSR复合体方面起着关键作用。这一复合体的结构呈现出独特的拓扑特征，其亚基被组织成不同的拓扑区域，包括细胞质区域、跨膜螺旋束和内质网腔区域。每个TRAP/SSR亚基具有独特的结合界面，例如TRAPγ/SSR3负责与核糖体的结合，而TRAPα/SSR1和TRAPβ/SSR2则促进与Sec61复合体的相互作用。尽管Sec61复合体已被广泛研究为跨膜转运蛋白的主要通道，但新的证据表明TRAP/SSR复合体在这一过程中发挥着重要的辅助作用。TRAP/SSR复合体调控共翻译转运的效率和特异性，从而有助于分泌蛋白和膜结合蛋白的正确折叠和成熟，这些蛋白对细胞稳态至关重要。

Nguyen等人（2018）通过系统性地识别TRAP/SSR复合体依赖的前体蛋白，提供了关于TRAP/SSR底物特异性的关键见解。该研究采用定量无标签蛋白质组学方法，在TRAP/SSR复合体被耗尽后，识别出其依赖的前体蛋白。研究结果表明，TRAP/SSR复合体在共翻译转运过程中表现出底物特异性，优先识别那些具有较低螺旋倾向的信号肽，特别是那些富含甘氨酸和脯氨酸残基的信号肽。值得注意的是，该研究中识别出的许多TRAP/SSR依赖的客户蛋白，包括胰岛素样生长因子受体、表皮生长因子（EGF）受体、转化生长因子-β以及Wnt家族成员5A，都与多种代谢调控相关。这些蛋白的异常功能往往会导致胰岛素抵抗、炎症、血管并发症和纤维化，从而最终引发包括肥胖、2型糖尿病、心血管疾病和癌症在内的多种代谢疾病。这些发现突显了TRAP/SSR复合体作为连接内质网蛋白生物合成与疾病机制的关键调控节点的重要性。因此，理解TRAP/SSR复合体的结构和功能动态，可能为探索其在疾病预防和治疗干预中的潜在作用提供新的视角，这也构成了本综述的核心依据。

TRAP/SSR复合体在先天性糖基化障碍（CDG）和发育缺陷中的作用也引起了关注。CDG是一组罕见的遗传性代谢疾病，其成因是糖蛋白生物合成过程中的缺陷。一些研究已经暗示TRAP/SSR复合体可能在某些CDG亚型的发病机制中发挥作用。由于TRAP/SSR复合体有助于特定底物进入内质网（Pfeffer等人，2017；Nguyen等人，2018），其功能异常可能会选择性地损害那些在信号传导和酶功能中起关键作用的糖蛋白的转运。这一过程的紊乱可能影响细胞正常的生理功能，并导致一系列疾病表现。因此，TRAP/SSR复合体在先天性糖基化障碍和发育缺陷中的作用，值得进一步研究和探索。

TRAP/SSR复合体与人类疾病的相互作用也显示出其在多种病理状态中的潜在影响。尽管目前的研究仍相对有限，仅有不到20项相关研究发表，但这些研究主要探讨了TRAP/SSR复合体可能在多种疾病中的作用，包括各种类型的癌症、糖尿病、乙型肝炎病毒和神经退行性疾病。这些研究的范围和深度存在显著差异，一些研究主要以数据库为导向，关注诊断和预后标志物，而另一些研究则提供了更深入的分子机制分析。TRAP/SSR复合体在不同疾病中的作用可能因具体的病理机制而有所不同，因此需要更系统的研究来揭示其在不同疾病背景下的功能和作用。

综上所述，TRAP/SSR复合体在多种人类疾病中的作用正在逐步被揭示。尽管目前的研究仍相对有限，但已有的研究结果表明，TRAP/SSR复合体在癌症、糖尿病、神经退行性疾病和脊柱疾病，以及乙型肝炎病毒感染等疾病的发生中起着重要作用。值得注意的是，TRAP/SSR亚基在多种癌症中表现出促肿瘤形成的作用，其表达水平的升高与较差的预后和疾病进展密切相关，特别是在某些特定类型的癌症中。因此，进一步研究TRAP/SSR复合体在这些疾病中的具体作用，有助于更全面地理解其在疾病发生和治疗中的潜力。此外，探索TRAP/SSR复合体与内质网应激通路之间的相互作用，对于揭示其在维持细胞稳态和调控疾病进程中的作用机制至关重要。通过整合多组学和结构生物学的方法，开发针对TRAP/SSR复合体的靶向治疗策略，将有助于将这些基础研究转化为实际的临床应用，为疾病诊断和治疗提供新的方向。