长新冠伴慢性疲劳综合征（ME/CFS）患者的免疫-激素-转录组整合分析揭示性别特异性失调机制

《Cell Reports Medicine》：Integrated immune, hormonal, and transcriptomic profiling reveals sex-specific dysregulation in long COVID patients with ME/CFS

本研究针对长新冠（LC）患者中肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征（ME/CFS）的性别差异机制，通过整合免疫表型、激素水平和转录组学分析，发现女性患者存在更显著的髓系免疫激活、炎症反应增强、性激素紊乱及神经炎症相关基因上调。研究首次系统阐明LC患者中性别特异性生物标志物与临床症状的关联，为个体化治疗（如激素替代疗法）提供理论依据，对推动LC/ME/CFS的精准诊疗具有重要意义。

　　

随着SARS-CoV-2大流行的持续，长新冠（Long COVID, LC）已成为全球性的健康挑战。部分LC患者表现出与肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征（Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome, ME/CFS）高度相似的症状，如持续性疲劳、认知障碍（俗称“脑雾”）及运动后不适（Post-Exertional Malaise, PEM）。临床观察显示，女性在LC患者中占比显著更高（约70%），但性别差异背后的生物学机制尚不明确。是否存在性别特异性的免疫、内分泌或分子通路失调？这些失调如何与临床症状关联？这些问题对开发针对性疗法至关重要。

为解答上述问题，Shahbaz等人在《Cell Reports Medicine》上发表了题为“Integrated immune, hormonal, and transcriptomic profiling reveals sex-specific dysregulation in long COVID patients with ME/CFS”的研究。团队招募了78名LC伴ME/CFS患者（58名女性、20名男性）和62名年龄性别匹配的康复者（Recovered, R），通过多组学整合分析，系统揭示了LC患者中性别特异性的病理生理特征。

研究采用多维技术平台：包括流式细胞术分析免疫细胞亚群、多重ELISA检测血浆细胞因子/激素水平、以及全血批量RNA测序（RNA-seq）进行转录组分析。关键实验对象为外周血单核细胞（PBMCs）和血浆样本，所有样本均来自临床队列的纵向采集。

研究结果

队列特征与临床症状差异

LC患者中女性比例显著高于男性（2.9:1），且女性患者（LCF）在疼痛指数（PSI）、广泛疼痛指数（WSP）、认知障碍和PEM等临床症状评分中均高于男性患者（LCM），提示女性承受更重的疾病负担（图1C）。

免疫表型的性别特异性失调

与女性康复者（RF）相比，LCF患者外周血中性粒细胞和单核细胞绝对值升高，淋巴细胞减少，提示髓系造血增强而淋巴造血受损。这种趋势在男性组中未出现（图2A–C）。进一步分析发现，LCF患者中初始CD4⁺/CD8⁺ T细胞减少，终末效应（TE）T细胞比例增加，调节性T细胞（Tregs）及其表面免疫抑制分子CD39的表达显著降低（图2D–M），表明女性患者存在更严重的免疫激活与调节功能缺陷。此外，LCF患者中CD71⁺红细胞样细胞（CECs）和红细胞分布宽度（RDW）显著升高（图2N–P），提示红细胞生成紊乱可能与疲劳症状相关。

细胞因子与肠道屏障功能标志物

血浆细胞因子分析显示，LCF患者中IL-1α、IL-6、TNF-α、IP-10等促炎因子显著升高，而TGF-β1等免疫调节因子降低（图3A）。男性患者（LCM）仅部分炎症指标（如IL-10、TNF-α）升高，且抗炎信号更强（图3B）。同时，LCF患者肠道屏障损伤标志物（I-FABP、LPS-BP、sCD14）和神经炎症相关蛋白（Gal-9、ARTN、Reelin）水平显著高于其他组（图3C–D），提示女性患者更易出现肠道通透性改变和神经免疫激活。

性激素与应激激素紊乱

激素检测发现，LCF患者睾酮水平降低，LCM患者雌二醇水平下降，而两组皮质醇均显著降低（图4A–C）。生长激素（GH）在LCF中异常升高（图4D）。相关性分析显示，LCF患者睾酮水平与IL-6、TNF-α等炎症指标呈负相关（图5A），提示激素失衡可能加剧女性患者的免疫失调。

转录组谱揭示神经炎症与免疫通路差异

RNA-seq分析显示，LCF与LCM患者具有截然不同的基因表达模式（图6A–C）。LCF患者上调基因富集于神经发育与认知功能相关通路（如ZNF469、BRINP2、Rein），而下调基因涉及免疫应答与组织修复（图6D–I）。LCM患者则主要上调先天免疫与细胞应激通路（如FcγR1-BP、PALB2），下调抗原呈递与吞噬相关基因（图6J）。通路分析进一步证实，LCF患者中氧化应激、蛋白质合成等代谢通路激活，而免疫应答通路（如中性粒细胞脱颗粒、干扰素信号）普遍抑制（图7）。

结论与意义

本研究首次通过整合多组学数据，系统揭示了LC伴ME/CFS患者中性别特异性的生物学特征：女性患者以免疫激活、激素紊乱和神经炎症为主导，男性患者则主要表现为细胞应激与修复通路激活。这些发现不仅解释了女性LC高发及症状更重的潜在机制，还为个体化治疗提供了新靶点——例如，针对激素失衡的替代疗法或免疫调节策略。未来研究需结合单细胞技术纵向追踪疾病演进，进一步验证性别特异性标志物的临床转化价值。