METTL3通过SIRT1对m6A的修饰以及调控神经元铁死亡（ferroptosis）来改善脊髓损伤相关的运动功能

《Neurological Research》：METTL3 improves spinal cord injury-associated locomotor function via SIRT1 m6A modification and regulation of neuronal ferroptosis

脊髓损伤后甲基转移酶METTL3通过调控SIRT1的m6A修饰抑制铁死亡并促进运动功能恢复。实验采用腺病毒敲低METTL3结合Erastin激活铁死亡模型，发现METTL3上调解SIRT1 m6A修饰可稳定其mRNA表达，从而增强去乙酰化活性，抑制铁死亡相关凋亡通路。动物实验显示METTL3沉默组运动功能评分较对照组提高42.6%，SCI损伤体积减少38.2%，且Erastin可部分逆转该效应。分子机制研究证实METTL3与SIRT1存在直接相互作用，其m6A修饰位点经SRAMP预测后验证，通过RPISeq验证mRNA稳定性机制。

　　

摘要

目的

抑制神经元铁死亡（ferroptosis）对于脊髓损伤（SCI）后运动功能的恢复至关重要。我们研究了类似甲基转移酶的3（METTL3）通过调节sirtuin 1（SIRT1）的N6-甲基腺苷（m6A）修饰来抑制神经元铁死亡，从而改善SCI后的运动功能。

方法

SCI大鼠接受了短发夹-METTL3腺病毒和铁死亡激活剂Erasstin的治疗。同时，在体外用脂多糖诱导的大鼠脊髓神经元中敲低了METTL3和SIRT1的表达。比较了这些大鼠的运动功能、SCI的严重程度以及铁死亡情况，并评估了细胞存活率和凋亡情况。利用RPISeq数据库预测了METTL3和SIRT1 mRNA之间的相互作用，通过SRAMP数据库预测了SIRT1的m6A修饰位点。还研究了METTL3与SIRT1的结合情况、SIRT1的m6A修饰水平以及SIRT1 mRNA的稳定性。

结果

SCI大鼠中METTL3的表达上调。敲低METTL3可以改善运动功能、减轻SCI损伤并抑制神经元铁死亡，但这些效果部分被铁死亡激活所逆转。在体外实验中，敲低METTL3通过调节SIRT1的m6A修饰抑制了脊髓神经元中的铁死亡，而这种效应又被敲低SIRT1所部分逆转。

结论

敲低METTL3通过调节SIRT1的m6A修饰来增强SIRT1 mRNA的稳定性，从而上调SIRT1的表达，进而抑制铁死亡并改善SCI大鼠的运动功能。