绘制帕金森病治疗发展路线图：NINDS研讨会聚焦转化研究关键缺口与协作框架

《npj Parkinson's Disease》：Mapping the developmental path for Parkinson’s disease therapeutics

为应对帕金森病(PD)病理机制认知与有效疗法开发之间的转化挑战，美国国立神经疾病与卒中研究所(NINDS)召集多方研讨会，聚焦PD异质性、靶点验证、生物标志物开发等核心议题，制定了加速疾病修饰疗法(DMT)发展的协作研究路线图，为推进精准医疗奠定基础。

　　

帕金森病是一种进行性神经退行性疾病，全球有数百万人受其影响，给公共卫生系统带来沉重负担。尽管科学界对帕金森病的理解不断深入，但一个显著的矛盾始终存在：基础研究的突破未能有效转化为能够改变疾病进程的疗法。目前针对帕金森病的治疗大多仅限于缓解症状，真正能够延缓或阻止疾病进展的疾病修饰疗法仍然缺位。这种从认知到治疗的转化鸿沟，是当前帕金森病研究领域面临的核心挑战。

为了系统性地应对这一挑战，美国国立神经疾病与卒中研究所于2024年4月23日至24日举办了一场名为“推动帕金森病治疗发展进展”的混合研讨会。此次会议汇聚了学术研究人员、行业合作伙伴、非营利组织以及具有帕金森病生活经验的患者代表，旨在评估当前对帕金森病的理解与治疗开发之间的差距，并制定策略来弥合这些差距。研讨会围绕帕金森病的异质性、治疗靶点验证、促进治疗开发的工具和资源、生物标志物的发现与应用、与邻近神经退行性疾病的异同以及加速治疗开发过程的最佳实践等关键议题展开深入讨论。该研讨会的核心成果发表于《npj Parkinson's Disease》期刊，为领域未来的发展提供了重要的路线图。

研究人员主要通过组织跨学科研讨会、进行专题分组讨论、系统梳理现有科学证据以及整合多方利益相关者意见等关键方法开展本研究。研讨会设立了六个分组讨论会，重点识别阻碍治疗发展的关键知识缺口和挑战，并探索克服这些障碍的潜在解决方案。研究还特别注重对现有大型自然史研究队列数据（如PPMI、AMP^?-PD）、遗传学数据集、临床前模型数据库以及生物标志物验证研究（如α-突触核蛋白种子扩增 assay）的二次分析和整合。此外，通过比较分析阿尔茨海默病和肌萎缩侧索硬化等其他神经退行性疾病领域的成功经验与教训，为帕金森病治疗开发提供了借鉴。

PD heterogeneity

帕金森病在运动和非运动症状、疾病进展和临床表现方面表现出高度的异质性。这种异质性凸显了需要更深入了解潜在生物学机制的必要性。实现这一目标的关键一步是基于神经病理学、遗传学和生物标志物数据将帕金森病划分为不同的亚型，并研究多巴胺以外的神经递质系统（如胆碱能、去甲肾上腺素能和血清素能系统）的作用。仅基于运动症状对患者进行分型已被证明是不可靠的。相比之下，结合运动和非运动症状、生物病理学以及生物标志物数据的综合评分在提高诊断准确性、预测疾病进展和优化临床试验终点方面显示出潜力。近年来，利益相关者已经开发了新的生物学框架，基于潜在疾病过程的生物学异质性来建立诊断标准。帕金森病的多样性可能由不同的α-突触核蛋白毒株驱动的独特致病机制以及阿尔茨海默病等共病理的存在等因素导致。这些因素在临床试验的患者选择时应予以考虑。

Tools to enable therapeutics development

报告强调了遵循5R框架（正确的靶点、正确的患者群体、正确的组织、正确的安全性特征、正确的商业路径）对于成功药物研发的重要性。为此，需要一系列关键工具和资源，包括大型且特征明确的自然史队列、全基因组关联研究数据集、用于患者分层和疾病监测的生物标志物（如α-突触核蛋白功能障碍、神经炎症、溶酶体损伤）、来自遗传多样性帕金森病患者的诱导多能干细胞系、将iPSCs分化为与帕金森病病理相关的神经元亚型的优化方案、具有构建效度的动物模型、包含帕金森病相关遗传变异的“人源化”小鼠模型、模拟迟发性疾病过程的老年小鼠模型、能更好反映人类遗传多样性的远交系小鼠模型、用于调节非人灵长类动物α-突触核蛋白水平的遗传工具以及临床前帕金森病模型数据库。培养通过 centralized 数据存储库和分析平台进行开放数据共享的文化，并遵守FAIR（可发现、可访问、可互操作、可重用）数据原则，对于加速研究进展至关重要。

Biomarker use

生物标志物在帕金森病中发挥着多种关键功能，可分为诊断性、预后性、风险/易感性、疾病进展（监测）性和预测性生物标志物。帕金森病的生物标志物涵盖多种模式，包括液体生物标志物、影像学生物标志物和数字生物标志物。帕金森病生物标志物研究的一个关键需求是开发α-突触核蛋白PET成像生物标志物，这可能独特地评估治疗效果或疾病进展。其他研究机会包括调查LRRK2蛋白水平、夜间呼吸模式、快速眼动睡眠障碍、神经炎症通路、溶酶体功能以及α-突触核蛋白的定量分子种子扩增水平。生物标志物也可能源于治疗靶点，从而能够评估靶点参与度。整合多种生物标志物模式具有显著潜力，可以捕捉帕金森病的多面性，提高诊断精确度、疾病监测和靶向治疗水平。生物标志物的效用取决于其使用背景，用于评估疾病进展、治疗反应或临床试验中的诊断分类。

Lessons from PD adjacent communities

从邻近的神经退行性疾病社群，如阿尔茨海默病和肌萎缩侧索硬化中，可以汲取许多类似的挑战和机遇。在阿尔茨海默病领域，不断增加的生物标志物库正在出现，用于发现和临床试验设计。生物疗法，特别是抗淀粉样蛋白药物，由于其高靶点特异性，在最近的阿尔茨海默病药物开发中占据主导地位。阿尔茨海默病的研究也加深了对患者群体的理解，现在更加强调根据患者亚组的认知障碍程度和遗传状况选择适当的临床终点，并针对特定利益相关者（如临床医生、患者和医疗支付方）定制数据分析，以增强试验结果的可解释性和适用性。在肌萎缩侧索硬化研究中，针对超氧化物歧化酶₁等基因突变的反义寡核苷酸疗法取得了进展。药物Tofersen基于临床疗效获得了监管批准，这一成功的关键因素在于自然史研究的可用性，这些研究促进了患者队列的早期表征和该反义寡核苷酸治疗效果的优化。这些经验教训对于帕金森病药物开发具有宝贵的启示，为加强转化研究和简化从靶点发现到临床实施的路径提供了框架。

Best practices for advancing therapeutics development

除了从邻近疾病社群获得的见解外，帕金森病研究界还可以从早期开发帕金森病疾病修饰疗法的努力中汲取宝贵经验。研讨会上介绍的两个显著例子是LRRK2抑制剂和硬脂酰辅酶A去饱和酶抑制剂。理解靶点如何调节下游感兴趣的通路可以推动治疗开发。LRRK2基因突变与患帕金森病的风险增加有关，并与帕金森病患者中常见的LRRK2活性增强和溶酶体功能障碍相关。虽然临床前数据支持LRRK2抑制剂作为一种治疗策略的潜力，但需要进一步研究来确定适当的、靶点特异性的生物标志物。硬脂酰辅酶A去饱和酶抑制剂靶向脂质失调，这受家族性突变和α-突触核蛋白聚集的影响。通过研究硬脂酰辅酶A去饱和酶活性对脂质组成和α-突触核蛋白病理的影响，研究人员开发了一种去饱和指数生物标志物来衡量硬脂酰辅酶A去饱和酶抑制剂的治疗效果。通过增加饱和脂肪酸，这些抑制剂可以通过减少α-突触核蛋白聚集及其相关毒性来稳定脂质膜相互作用。需要预测疗效的生物标志物来整体加速帕金森病治疗开发。

该研讨会及其后续报告为帕金森病治疗开发的未来描绘了一幅协作与精准医疗的路线图。结论部分强调，推进帕金森病治疗需要学术研究人员、行业伙伴、监管机构、非营利组织和具有生活经验的患者之间的一致努力。加强这些合作将培育更强大的治疗开发生态系统。对帕金森病非运动症状（如认知缺陷）的更深入机制理解仍然是一个关键未满足需求，需要额外关注以寻求解决这些症状的疗法。虽然新型动物模型等工具的持续进步至关重要，但应优先强调利用这些工具来识别和验证可靠的治疗靶点。此外，采用生物学驱动的方法来理解帕金森病的异质性对于指导个性化治疗策略至关重要。在临床试验中建立灵敏可靠的功能性终点对于评估治疗效果和理解疾病进展至关重要。同样重要的是开发和验证能够可靠指示疾病进展和治疗反应的生物标志物。尽管帕金森病动物模型可能无法完全重现所有行为表型，但它们对于确定治疗剂量和在细胞及机体水平阐明疾病机制仍然具有价值。展望未来，帕金森病领域拥有积极参与的患者群体、强大的社群支持以及不断推动新靶点识别和验证的基础科学，加上领域内协作的意愿，有理由对帕金森病治疗开发的前景感到乐观。通过协同努力来完善疾病分型、增强靶点验证方法并利用前沿研究工具，帕金森病研究界已做好准备，朝着开发有效的疾病修饰疗法迈进。