年龄调控应激相关神经活动与全因死亡率关联的机制研究

《Nature Communications》：Age modulates the link between stress-related neural activity and mortality

为阐明年龄如何调节应激相关神经活动(SNA)与全因死亡率的关系，研究人员对1336例患者进行18F-FDG PET脑成像分析。发现高SNA（以左侧杏仁核/腹内侧前额叶皮层代谢比值衡量）独立预测全因死亡率(HR 1.45)，且在≤60岁人群中关联最强(HR 7.86)。中介分析显示SNA解释38.2%的年龄-死亡率关联。该研究为心脑轴机制提供新见解，提示SNA可作为年轻人群死亡风险分层的新生物标志物。

　　

在心血管疾病持续高发的背景下，传统风险因素已不能完全解释发病机制。近年来，心脏作为神经网络而非孤立器官的理念逐渐兴起，其中大脑应激反应成为研究焦点。应激相关神经活动（SNA）——通过杏仁核代谢活性测量——已被证实与主要不良心血管事件和全因死亡率相关。然而，年龄、性别和合并症如何影响SNA及其与预后的关系，在真实世界心血管人群中仍不明确。更重要的是，年龄依赖性SNA变化究竟是真实年龄效应，还是合并症增加的副产品，这些问题亟待解答。

发表于《Nature Communications》的这项研究通过整合心脏和脑部成像数据，在1336例患者中量化了杏仁核代谢活性（SNA的替代指标），并追踪960例患者中位5年，首次系统揭示了年龄对SNA-死亡率关系的调节效应。

研究采用¹⁸F-FDG PET/CT成像技术量化杏仁核与腹内侧前额叶皮层(vmPFC)代谢比值，结合超声心动图、炎症标志物（CRP、白细胞计数）和代谢参数（空腹血糖、肌酐）检测。研究队列来自苏黎世大学医院2005-2019年间同时接受PET和心脏超声检查的患者，排除活动性癌症、预期寿命<6个月或神经系统疾病患者。通过倾向评分匹配和中介分析控制混杂因素。

基线特征显示SNA的多元决定因素

表1显示，高SNA患者年龄更大（64.59 vs 56.08岁），静息心率更高，糖尿病（22.07% vs 9.69%）、精神疾病（13.44% vs 6.87%）和炎症性疾病（30.90% vs 16.44%）患病率更高。实验室检查显示高SNA组肌酐（125 vs 92 μmol/L）、空腹血糖（6.43 vs 5.65 mmol/L）和NT-proBNP（2221 vs 445 ng/L）显著升高。有趣的是，癌症病史与低SNA相关（27.26% vs 41.10%），提示可能存在生存偏倚。

年龄与SNA呈正相关，左杏仁核关联最强

线性回归分析显示，年龄与SNA存在显著正相关（男性r=0.27，女性r=0.38），其中左杏仁核/vmPFC活性（lAmygA/vmPFC）关联最强（图2B）。女性年轻时SNA较低，但随年龄增长上升幅度更陡。当按合并症分层时，无心血管或炎症疾病者的年龄-SNA相关性最强（男性r=0.31，女性r=0.41），提示合并症可能减弱年龄对SNA的影响。

SNA独立预测全因死亡率，年龄显著调节效应

Cox回归显示高SNA与全因死亡率独立相关（HR 1.45, 95%CI 1.08-1.95）。分层分析发现，≤60岁无合并症者风险最高（HR 7.86, 95%CI 2.92-21.21），而>60岁有心血管合并症者无显著关联（表3）。年龄与SNA的交互作用显著（p=0.009），表明SNA的预测价值随年龄增长而减弱。

中介分析揭示SNA解释38.2%的年龄-死亡率关联

四重分解分析显示，SNA相关通路解释1.28%的年龄对死亡率效应（INTmed + PIE）。相互作用成分中，-13.49%归因于参考交互（INTref），-24.70%归因于中介交互（INTmed），表明SNA通路在年龄相关效应中起重要作用。调整SNA后，年龄对死亡率的直接效应仍占-12.21%，提示其他因子介导主要效应。

研究结论强调，SNA是全因死亡率的独立预测因子，且效应大小随年龄增长而减弱。在年轻健康人群中，SNA具有最强预测价值，而老年群体中传统风险因素可能占主导地位。该发现提示将SNA纳入风险模型可改善死亡率预测，尤其有助于识别标准风险标准下低风险的年轻成年人，为其提供密切随访和预防策略。

机制上，SNA可能通过激活脑-骨髓-脾轴（促进炎症）和交感神经系统（影响心率、代谢）参与病理过程。年龄相关的杏仁核葡萄糖代谢改变可能反映神经退行性变化，使老年人更易受应激影响。研究局限性包括缺乏健康对照组、以高加索人群为主、以及PET量化方法尚未标准化。未来需验证SNA在不同人群的普适性，并探索靶向应激-炎症-葡萄糖轴的治疗潜力。

该研究首次在大型临床队列中建立年龄-SNA-死亡率的三角关系，为心脑交互提供神经生物学证据，为精准风险分层和干预时机选择提供新思路。