溶酶体-mTORC1信号轴失调介导遗传性痉挛性截瘫80型的病理机制及雷帕霉素干预策略

《Nature Communications》：Lysosomal and mTORC1 signaling dysregulation underpin the pathology of spastic paraplegia type 80

本研究聚焦遗传性痉挛性截瘫80型（SPG80）的致病机制，发现ESCRT-I组分UBAP1缺失导致溶酶体修复功能障碍，进而破坏mTORC1的溶酶体定位，引发胞质mTORC1过度活化与TFEB去磷酸化。通过体外、患者来源细胞及小鼠模型验证，雷帕霉素可恢复mTOR溶酶体定位并改善溶酶体稳态，显著延缓疾病进展。该研究揭示了UBAP1在溶酶体质量调控中的关键作用，为SPG80及其他运动神经元疾病提供了新的治疗靶点。

　　

在神经退行性疾病研究领域，遗传性痉挛性截瘫（Hereditary Spastic Paraplegia, HSP）是一类以进行性下肢无力和痉挛为特征的遗传异质性疾病。其中，SPG80型由ESCRT-I复合体组分UBAP1的功能缺失突变引起，但具体致病机制尚不明确。溶酶体作为细胞内降解系统的核心细胞器，其功能紊乱与多种神经退行性疾病密切相关。近期研究发现，溶酶体不仅是降解中心，更是mTORC1信号通路的关键调控平台。然而，UBAP1如何通过溶酶体功能影响mTORC1信号，进而导致运动神经元变性，仍是未解之谜。

为揭示这一机制，福建医科大学神经科学研究所徐丹团队在《Nature Communications》发表研究，通过多维度实验证明UBAP1在溶酶体损伤修复中的关键作用，并提出雷帕霉素作为SPG80的潜在治疗策略。研究主要采用超高分辨率显微成像（如2D/3D-SIM）、患者来源成纤维细胞模型、条件性基因敲除小鼠（Ubap1 Nes-cKO/Syn-cKO）及行为学分析，结合蛋白质组学和转录组学，系统解析UBAP1缺失引起的溶酶体-mTORC1信号轴失调。

UBAP1招募至损伤溶酶体并促进其修复

研究人员发现，UBAP1在溶酶体膜损伤后（如LLOMe诱导）被特异性招募至损伤位点，形成“栓塞”样结构稳定膜结构，且该过程不依赖自噬或钙信号。SPG80相关突变体（如K143Sfs*15）则丧失溶酶体定位能力，导致溶酶体修复延迟。

UBAP1缺失引发溶酶体功能障碍和肥大

UBAP1敲低细胞及SPG80患者成纤维细胞中，溶酶体pH升高、蛋白酶活性降低，自噬底物（如泛素化蛋白、LC3-II）降解受阻，伴随溶酶体异常肥大。这些现象表明UBAP1是维持溶酶体酸化和降解功能的核心因子。

UBAP1调控mTOR溶酶体定位及TFEB活性

UBAP1缺失导致mTOR从溶酶体解离，胞质mTORC1活性增强（p-mTOR↑），但溶酶体表面mTOR对TFEB的磷酸化减弱，引发TFEB核转位和溶酶体基因表达上调。这一“空间分离”效应解释了mTORC1活性增强与TFEB激活并存的矛盾现象。

雷帕霉素恢复溶酶体稳态并缓解疾病表型

在Ubap1敲除小鼠模型中，雷帕霉素治疗显著改善运动功能障碍、减少神经元凋亡和胶质细胞活化。机制上，雷帕霉素促进mTOR重新定位于溶酶体，增强TFEB磷酸化，逆转溶酶体基因表达异常，并恢复溶酶体形态和降解能力。

本研究首次阐明UBAP1通过调控溶酶体-mTORC1空间偶联维持神经元稳态，其缺失导致信号轴失衡是SPG80的核心病理环节。雷帕霉素通过重塑溶酶体功能而非单纯抑制mTORC1活性发挥治疗作用，为HSP及其他溶酶体相关神经退行性疾病提供了新的治疗思路。值得注意的是，雷帕霉素对TFEB核转位的抑制作用挑战了传统认知，提示其疗效可能源于溶酶体功能重建的多重效应。未来需进一步探索UBAP1在不同细胞类型中的特异性功能，以及雷帕霉素在临床转化中的时机与安全性。