儿童及青少年视盘玻璃膜疣进展新发现：视网膜神经节细胞层增厚先于神经纤维层萎缩

《Scientific Reports》：Retinal peripapillary nerve fiber and retinal ganglion cell layer thickening preceed atrophy in children and teenagers with optic disc drusen

本研究针对儿童和青少年视盘玻璃膜疣(ODD)患者视网膜结构改变的阶段特征展开深入探究。通过横断面观察性研究设计，研究人员利用频域光学相干断层扫描(SD-OCT)技术精确测量了不同分期ODD患者的视盘周围视网膜神经纤维层(pRNFL)和黄斑区视网膜神经节细胞层(rGCL)厚度。研究首次揭示rGCL增厚现象早于pRNFL改变出现，且萎缩主要发生在早期增厚的相同区域。这一发现为ODD进展的病理机制提供了新的结构生物学证据，对早期干预具有重要临床意义。

　　

在眼科神经领域，视盘玻璃膜疣(optic disc drusen, ODD)作为一种常见的先天性视神经异常，长期以来困扰着临床医生和研究者。这些隐匿在视神经头部的透明钙化沉积物，虽然在成人中的发生率仅为0.2%-2.4%，却在儿童群体中展现出独特的临床特征。尤其令人关注的是，儿童ODD往往深埋在视神经内部，导致视盘肿胀，与真正的视乳头水肿难以区分，这种"伪装"给临床诊断带来了巨大挑战。

传统观点认为，ODD会随着时间推移改变位置和大小。儿童时期的ODD通常埋藏较深，而到青少年时期则逐渐向表面移动。这一动态过程伴随着视网膜结构的复杂变化，然而具体的变化规律和时相特征却始终模糊不清。特别是在儿童和青少年这一特殊群体中，ODD引起的视网膜结构改变是否与成人相同？是否存在先于萎缩的代偿性改变？这些问题一直悬而未决。

以往的研究多聚焦于成人ODD患者，发现其与视网膜神经节细胞层(retinal ganglion cell layer, rGCL)和视盘周围视网膜神经纤维层(peripapillary retinal nerve fibre layer, pRNFL)的变薄相关。然而，儿童和青少年群体中的阶段性变化特征却鲜有报道。这一知识空白不仅限制了我们对ODD自然病程的理解，也影响了临床监测和干预策略的制定。

来自德国慕尼黑大学医院眼科的研究团队决心揭开这一谜团。他们推测，ODD引起的轴浆运输障碍可能导致轴突淤滞，进而引起一系列结构性改变。如果这一假设成立，那么在萎缩发生之前，可能存在着代偿性的增厚阶段。这一发现将具有重要的临床意义，不仅有助于理解ODD的病理生理机制，还可能为早期干预提供时间窗口。

研究人员设计了一项前瞻性、单中心、横断面观察性研究，精心招募了31名6-18岁的ODD患者（61只眼）和21名年龄匹配的健康对照（42只眼）。通过综合运用Spectralis SD-OCT和超声检查，团队建立了一个创新的ODD分级系统：A组为仅超声可见的深部ODD；B组为OCT可见但仍位于Bruch膜下方的ODD；C组为Bruch膜上方≤5个ODD；D组为Bruch膜上方>5个ODD。这种精细的分级使得研究者能够捕捉到不同阶段ODD的特征性改变。

关键技术方法包括：使用Spectralis SD-OCT进行3.5毫米和4.7毫米视盘周围环的pRNFL厚度测量；后极部算法自动分割测量rGCL厚度；超声和OCT联合检测ODD；基于Bruch膜位置的ODD四级分类系统；统计学分析采用Mann-Whitney U检验和Kruskal-Wallis检验。研究对象来自慕尼黑大学医院眼科的便利样本，排除了其他可能影响视觉系统的眼部或神经系统疾病。

患者 demographics

研究共纳入53名参与者（103只眼），包括32名ODD患儿（61只眼）和21名健康对照（42只眼）。根据OCT标准，10只眼分入A组，12只眼分入B组，19只眼分入C组，20只眼分入D组。值得注意的是，具有双侧ODD的29名患者中有14名患者双眼被分入不同亚组，反映了ODD进展的不对称性。随着年龄增长，ODD呈现出从深部向表面移动的趋势，D组患者平均年龄最大（13.80岁），而A组最年轻（10.30岁）。

pRNFL厚度

3.5毫米环测量显示，C组ODD在全局、颞上(TS)、鼻上(NS)和颞下(TI)区域出现显著pRNFL增厚，而D组则在TS、NS和鼻侧(N)区域出现显著变薄。特别值得注意的是，从C组进展到D组时，萎缩恰好发生在早期增厚的相同区域。

4.7毫米环测量结果更为显著，D组在所有区域均显示变薄，其中TS、NS和TI区域萎缩最为明显。相比之下，颞侧区域（代表乳头黄斑束）保存最好。这一发现提示，4.7毫米环的测量可能更早发现pRNFL损伤，而3.5毫米环由于更接近视神经头部，可能仍被轴突淤滞所掩盖。

视网膜GCL厚度

最引人注目的发现是rGCL的变化模式。B组和C组ODD的全局rGCL厚度显著高于对照组，而D组则出现显著变薄。具体而言，B组在上方(S)、鼻上(NS)和鼻下(NI)区域出现显著增厚，C组在除TI外的所有区域均增厚。相反，D组所有区域均出现萎缩，其中鼻侧象限（代表乳头黄斑纤维）的损失最小。

一个有趣的发现是rGCL厚度存在鼻颞不对称性，这种不对称性在对照组中即存在（鼻侧比颞侧厚3.50微米），而在D组ODD中加剧至8.53微米。这表明颞侧rGCL（对应上方和下方弓形纤维）更容易受到ODD相关损伤的影响，而鼻侧rGCL（代表乳头黄斑束）相对保存较好。

讨论与结论

本研究首次在儿童和青少年ODD群体中提供了令人信服的证据，表明在晚期浅表性ODD出现pRNFL和rGCL萎缩之前，存在亚临床轴突淤滞和rGCL胞体肿胀的阶段。这一发现为ODD的病理生理机制提供了重要见解。

研究结果支持轴浆淤滞在ODD发病机制中的核心作用。随着ODD向表面移动，首先引起rGCL肿胀，随后出现pRNFL充血，最终导致萎缩。这种动态变化与组织学研究结果一致，表明ODD前方的轴突出现扩张和空泡化，线粒体增大，提示轴浆运输受损。

从临床角度而言，本研究强调了结合使用3.5毫米和4.7毫米pRNFL测量以及rGCL评估的重要性。每个参数都有其独特的阶段依赖性轨迹，虽然都遵循先增厚后萎缩的模式，但变化时相并不完全同步。3.5毫米环能更清晰显示充血区域，而4.7毫米环可能更早发现萎缩迹象。

特别值得注意的是乳头黄斑束的相对保护现象。这一发现可能解释为何许多ODD患者即使出现明显的视野缺损，中心视力仍能保持相对完好。此外，rGCL鼻颞不对称性的加剧可能作为ODD进展的敏感指标。

本研究提出的ODD分类系统虽然需要进一步验证，但展现了在儿童和青少年群体中区分不同阶段ODD的实用性。将年轻Drusen患者分入亚组可能影响临床随访频率和监测策略。例如，C组和D组患者可能需要更频繁的随访和视野检查，因为D组的OCT"地板效应"可能掩盖进一步的恶化。

研究的局限性包括其横断面设计、相对较小的样本量以及较高的标准差，特别是D组。此外，将不同亚组置于时间序列中的解释需要纵向研究进一步证实。然而，这些发现为理解ODD自然史提供了重要基础。

展望未来，需要大规模前瞻性纵向研究来验证这些发现的时间序列关系，并确定这些结构性指标是否具有视力预后的预测价值。同时，建立整合OCT标准的ODD分类共识将有助于不同研究结果的比较。从更广阔的视角看，这些发现不仅增进了我们对ODD病理生理的理解，也可能为其他原因引起的轴浆运输障碍性疾病提供借鉴。

总之，这项研究揭示了儿童和青少年ODD患者视网膜结构变化的动态特征，为临床监测和干预提供了新的见解。随着进一步研究的深入，这些发现有望转化为改善患者预后的临床策略。