曲妥珠单抗-美坦新偶联物(T-DM1)在HER2阳性早期乳腺癌新辅助治疗后残留浸润病灶患者中的真实世界疗效与安全性分析：一项法国居里研究所的回顾性研究

《Scientific Reports》：Efficacy and toxicity of post-neoadjuvant trastuzumab emtansine in HER2-positive breast cancer patients treated at Institut Curie Hospitals

本研究聚焦HER2阳性早期乳腺癌新辅助治疗后残留浸润病灶这一临床难题，研究人员通过回顾性分析102例接受辅助T-DM1治疗的真实世界数据，证实其4年无病生存率达92.5%，与KATHERINE临床试验结果一致，但观察到更高的剂量调整率（33%）和周围神经病变发生率（41%），同时发现中枢神经系统是最常见复发部位。该研究为T-DM1在真实临床环境中的有效性提供了重要佐证，并为新一代药物研发指明方向。

　　

在人类表皮生长因子受体2（HER2）阳性早期乳腺癌的治疗领域，尽管新辅助化疗（NACT）联合HER2靶向治疗显著改善了患者预后，但术后存在残留浸润病灶的患者仍面临较高的复发风险。这一临床困境如同悬在患者和医生头上的"达摩克利斯之剑"，迫切需要有效的辅助治疗策略。2019年，KATHERINE III期临床试验的突破性成果为这一群体带来了希望——与单用曲妥珠单抗相比，曲妥珠单抗-美坦新偶联物（T-DM1）将复发或死亡风险降低了50%，迅速成为该领域的新标准。

然而，临床试验的严格入排标准与真实世界的复杂情况往往存在差距。患者基线特征、合并症、治疗耐受性等因素都可能影响药物在实际临床应用中的表现。正是为了填补这一知识空白，法国居里研究所的Alexandre De Moura团队开展了这项回顾性研究，旨在评估T-DM1在真实世界中的疗效和安全性。

研究人员采用了回顾性队列研究设计，纳入了2019年9月至2021年1月期间在居里研究所医院连续接受T-DM1治疗的102例HER2阳性早期乳腺癌患者。所有患者在新辅助治疗后均存在残留浸润病灶，其中93%接受过蒽环类药物治疗。研究主要终点为无病生存期（DFS），定义为从手术到乳腺癌复发或任何原因死亡的时间。数据收集截止至2024年2月22日，中位随访时间达44个月。

疗效分析显示，仅有7例（7%）患者出现远处肿瘤复发，其中5例为中枢神经系统（CNS）转移，2例导致死亡，未观察到局部复发。4年DFS率达到92.5%（95%置信区间[87;98]），与KATHERINE试验的结果高度一致。进一步分析发现，诊断时淋巴结受累（cN+）是唯一与较高复发风险显著相关的因素（p=0.025），而在淋巴结阴性组中未观察到任何复发事件。

值得注意的是，残留肿瘤负荷（RCB）分级与DFS无显著相关性（p=0.7），这与预期有所不同。研究还记录了一例浸润性小叶癌患者的复发，虽然病例数较少无法得出明确结论，但这一发现值得进一步探讨，因为小叶癌通常对化疗敏感性较低。

安全性方面，真实世界中的数据显示出与临床试验不同的特征。34例（33%）患者需要剂量调整（中位5周期后），主要原因为周围神经病变（14例）、丙氨酸和/或天冬氨酸氨基转移酶水平升高（9例）以及血小板减少症（6例）。23例（23%）患者因不良事件停药（中位9周期后），主要原因是周围神经病变（10例）和血小板减少症（9例）。9例（9%）患者出现3-4级毒性，无T-DM1相关死亡事件。

与KATHERINE试验相比，本研究观察到更高的剂量调整率（33%对17.9%）和治疗 discontinuation 率（23%对14.3%），特别是周围神经病变的发生率显著更高（任何级别41%对18.6%，3级6%对1.4%）。研究人员认为，这可能与真实世界中患者基线神经病变更常见有关，因为KATHERINE试验排除了基线≥2级周围神经病变的患者。

讨论部分，作者强调这是首个报道T-DM1在新辅助治疗后残留病灶HER2阳性早期乳腺癌患者中真实世界生存和安全性的研究。中位随访时间（44个月）与KATHERINE主要分析（41个月）相当，增加了结果的可比性。尽管队列中雌激素受体阳性患者比例较高（69%，可能影响远期复发模式），但观察到的DFS与临床试验结果高度一致。

特别值得关注的是，中枢神经系统作为最主要复发部位的现象与KATHERINE试验结果一致（8年随访中CNS转移占所有转移的7%）。这既可能与T-DM1的耐药机制有关，也可能源于血脑屏障限制了抗肿瘤药物的中枢渗透。这一发现为新一代药物（如具有更强CNS活性的T-DXd和tucatinib）的研发提供了重要方向。

研究的局限性包括回顾性设计、样本量较小（102例患者，7例复发事件）以及缺乏新辅助帕妥珠单抗暴露（仅1例患者使用）。然而，考虑到KATHERINE试验中81.5%的患者也未接受新辅助帕妥珠单抗，且法国医保体系至今未将其纳入新辅助治疗报销范围，这一局限并不影响研究结论的实际意义。

综上所述，这项真实世界研究证实了T-DM1在HER2阳性早期乳腺癌新辅助治疗后残留病灶患者中的显著疗效，4年DFS率达92.5%，与KATHERINE试验结果一致。同时，研究揭示了真实世界中更高的剂量调整和治疗中断率，以及周围神经病变的更高发生率，为临床实践提供了重要参考。中枢神经系统作为主要复发部位的发现，强调了开发具有更强血脑屏障穿透能力的新一代药物的迫切性。这些数据将为正在进行的DESTINY-Breast05和CompassHER2等临床试验结果的解读提供有价值的真实世界背景。