《Psychoneuroendocrinology》：Hippocampal Prolactin Receptor Long-form Signaling Contributes to Prenatal Stress-induced Depression-like Behavior
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本研究通过建立妊娠期压力模型，评估子代抑郁样行为，发现PRLR-LF-JAK2/STAT5-GR通路在雌性中显著影响GR功能，导致抑郁样行为，为抗抑郁治疗提供新靶点。
丹尧|李静|卢勇|孙阿林|庞兴龙|易琪琪|朱忠良|宋东利|卢玉山|李辉
西安交通大学第一附属医院新生儿科，中国陕西省西安市雁塔西路277号，710061
摘要
产前应激（PS）是青少年后代出现抑郁样行为的一个已知风险因素。催乳素受体长形式（PRLR-LF）与抑郁症的发病机制有关，它能够激活下游的Janus激酶2（JAK2）/信号转导子和转录激活因子5（STAT5）信号通路。免疫沉淀实验表明，核内的STAT5与糖皮质激素受体（GR）发生物理相互作用，形成一个转录抑制复合体，从而减弱GR依赖的基因表达。鉴于海马区GR在应激反应和抑郁症中的关键作用，我们假设海马区中的PRLR-LF-JAK2/STAT5-GR通路介导了产前应激后代的抑郁样行为。我们建立了一个产前束缚应激模型，并通过蔗糖偏好测试和强制游泳测试来评估抑郁样行为。为了确定因果关系，我们通过海马区微注射AAV介导的过表达或敲低构建体，在21天大的后代中调节PRLR-LF的表达。结果表明，PS显著上调了海马区的PRLR-LF表达和JAK2/STAT5磷酸化水平，同时降低了GR表达和核转位——这些效应仅在雌性后代中观察到。在PS暴露的雌性中敲低PRLR-LF可以减轻抑郁样行为，使JAK2/STAT5激活和GR功能障碍恢复正常。相反，在对照组雌性中过表达PRLR-LF会诱发抑郁样行为，并在海马区复制GR抑制效应。这些结果表明，海马区的PRLR-LF-JAK2/STAT5-GR通路驱动了青少年后代对PS诱导的抑郁的性别特异性易感性，为治疗干预提供了一个潜在的分子靶点。
引言
抑郁症是全球最常见的精神疾病之一，其在青少年时期（15-18岁）的发病率显著上升，这一发展阶段表现出更高的脆弱性。尽管青少年抑郁症和成人抑郁症具有共同特征，但在年轻人群中使用抗抑郁药的有效性和安全性仍存在争议。（Sharma等人，2016年）值得注意的是，流行病学研究一致报告女性比男性更容易患抑郁症（Altemus等人，2014年），这突显了进一步研究青少年抑郁症的病因、发病机制和性别特异性机制的必要性。
新兴证据表明，产前应激（PS）会诱发青少年后代的抑郁样行为。（Davis等人，2020年；Lu等人，2020年）PS可以“重新编程”胎儿的下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴，导致循环中的糖皮质激素（GCs）水平持续升高以及海马区糖皮质激素受体（GR）表达减少。（Grundwald和Brunton，2015年；Mairesse等人，2007年）虽然HPA轴失调在抑郁症的病理生理学中已被充分证实（Ma等人，2019年），但针对HPA相关成分的治疗干预措施临床效果有限。（Herman，2013年）这一治疗困境凸显了寻找新的分子靶点以开发更有效的抗抑郁药的重要性。
催乳素（PRL）在应激反应调节中具有广泛的神经内分泌功能，与糖皮质激素类似。（Zamorano等人，2014年）PRL通过其相应的受体发挥作用，具有抗焦虑效果并调节HPA轴的活性。（Torner等人，2002年；Torner等人，2001年）有趣的是，最近的研究发现，在抑郁症小鼠模型中PRLR基因表达升高（Tian等人，2019年），尽管其在PS模型中的作用尚未得到充分探索。PRLR在中枢神经系统中广泛分布，在包括海马区在内的边缘结构中表达显著（Cabrera-Reyes等人，2017年；Marano和Ben-Jonathan，2014年）——海马区是PS诱导的神经适应和抑郁症病理生理学的关键区域。（Knable等人，2004年）这些观察结果共同表明，海马区的PRLR可能介导PS诱导的后代抑郁样行为。
催乳素受体（PRLR）属于I类细胞因子受体超家族，存在多种异构体。在啮齿动物中，已经鉴定出三种主要异构体（长形式、中间形式和短形式）（Torner，2016年），越来越多的证据表明，催乳素受体长形式（PRLR-LF）通过Janus激酶2（JAK2）/信号转导子和转录激活因子5（STAT5）信号通路发挥催乳素的神经生物学作用。（Freeman等人，2000年；Yip等人，2012年）值得注意的是，STAT5b对PRL的作用至关重要，而STAT5磷酸化（p-STAT5）是PRLR-LF激活的生物标志物，其与PRLR-LF mRNA表达有精确的共定位。（Brown等人，2010年）新兴证据表明，STAT5介导的糖皮质激素受体（GR）抑制可能参与抑郁症的发病机制。（Pace等人，2007年）基于这些发现，我们假设PRLR-LF通过JAK2/STAT5信号通路调节GR，从而促进产前应激青少年后代的抑郁样行为。表1
实验动物
为了减轻运输应激并同步雌性的发情周期，我们将同性组的3只大鼠（每笼）进行7天的适应期后，于晚上7:00至9:30将230-250克的成年未交配雌性Sprague-Dawley大鼠与280-350克的雄性Sprague-Dawley大鼠按3:1的比例共同饲养。在次日上午7:30之前收集阴道拭子以检测精子存在情况，含有精子的拭子被定为妊娠第0天（GD）。确认怀孕的母鼠随后被...
PS诱导的青少年雌性后代的抑郁样行为
为了研究PS对青少年后代抑郁样行为的影响，我们对一个月大的大鼠（每组8只）进行了行为测试和生物测量分析。PS暴露导致显著的性别特异性变化，雌性和雄性PS后代的体重均明显低于对照组（CON）（雌性：t=2.773，p=0.015；雄性：t=3.147，p=0.007；图1B）。行为测试显示应激反应存在明显的性别差异：雌性PS...
讨论
我们的研究发现，不同性别对PS的反应存在显著差异，雌性青少年后代表现出抑郁样表型，而雄性未受影响。这种性别差异与已知的女性啮齿动物下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴过度敏感模型一致，尤其是在青春期卵巢激素波动期间。（Bowman等人，2006年）尽管应激模型和评估的具体时间框架存在方法学上的差异...
CRediT作者贡献声明
宋东利：写作——审稿与编辑。朱忠良：写作——审稿与编辑、资金获取、概念构思。卢玉山：写作——审稿与编辑。孙阿林：方法学。卢勇：监督、项目管理。易琪琪：方法学。庞兴龙：方法学。李辉：写作——审稿与编辑、监督、概念构思。李静：方法学。丹尧：写作——初稿、方法学、概念构思。
致谢
本工作得到了国家自然科学基金（编号82171516）和陕西省科学技术基金（编号2020JQ-532）的支持。
