针对NAAG代谢的干预措施可恢复EcoHIV感染小鼠的认知功能及突触完整性

《Neurotherapeutics》：Targeting NAAG metabolism restores cognition and synaptic integrity in EcoHIV-infected mice

HIV相关认知障碍的GCPII抑制疗法通过提升NAAG水平改善神经结构和功能。本研究利用EcoHIV感染小鼠模型，评估选择性GCPII抑制剂2-PMPA的治疗效果，证实其能显著提高CSF NAAG达800%，逆转记忆识别、恐惧条件反射和社会互动缺陷，并恢复突触密度和树突结构。

　　在当前的医学研究中，人类免疫缺陷病毒（HIV）感染仍然是全球范围内的重要健康问题之一。尽管联合抗逆转录病毒治疗（cART）已使HIV成为可管理的慢性疾病，但仍有大量HIV感染者（PLH）在病毒被有效抑制的情况下表现出认知功能障碍，尤其是执行功能和工作记忆方面的缺陷。这些认知能力的下降不仅影响患者的日常生活质量，也对他们的社会适应能力构成挑战。随着对HIV相关神经认知障碍（HAND）研究的深入，科学家们开始关注神经肽N-乙酰天门冬酰胺（NAAG）在这一过程中的作用，以及通过调控NAAG水平来改善认知功能的可能性。

NAAG是一种在大脑中最丰富的二肽，它在突触传递中扮演着重要的神经调节角色。通过两种机制，NAAG能够影响谷氨酸能突触的活动。首先，它能够激活代谢型谷氨酸受体3（mGluR3），而这种受体的激活已被证明可以减少谷氨酸的释放，从而限制兴奋性毒性信号的传播。其次，NAAG还会被酶谷氨酸羧肽酶II（GCPII）分解为N-乙酰天门冬氨酸（NAA）和谷氨酸。谷氨酸是一种重要的神经递质，其激活可以影响多种类型的谷氨酸受体。在许多研究中，发现大脑中较高的NAAG水平与更好的认知表现相关，尤其是在工作记忆、注意力和执行功能等领域。例如，有研究表明，前额叶白质中NAAG水平的增加与健康个体和早期精神分裂症患者的视觉记忆改善有关。此外，某些GCPII的遗传变异会导致NAAG水平降低，并与较低的智商（IQ）评分相关。

我们的研究进一步表明，在病毒被有效抑制的HIV感染者（VS-PLH）中，大脑中的NAAG水平与认知表现呈正相关，尤其是在执行功能和语言领域。这种关联在前额叶白质和海马体中尤为显著，提示维持或提升NAAG水平可能对改善认知功能具有潜在的治疗价值。此外，之前的研究也表明，认知受损的HIV感染者大脑中谷氨酸和NAA的水平较低，这进一步支持了NAAG在维持神经功能中的关键作用。

基于这些发现，我们使用EcoHIV感染的小鼠模型来评估GCPII抑制剂2-膦酸甲基戊二酸（2-PMPA）在改善HIV相关认知障碍方面的潜力。EcoHIV是一种经过改造的HIV，能够在小鼠中表达HIV基因，同时利用小鼠细胞受体，使研究能够在免疫功能正常的动物中进行。我们的实验结果显示，2-PMPA治疗显著提高了EcoHIV感染小鼠脑脊液（CSF）中的NAAG水平，达到了800%的增幅。这一治疗不仅改善了小鼠的认知表现，还逆转了EcoHIV引起的社交互动障碍、物体识别记忆缺陷和恐惧条件反射障碍，而不会影响它们的运动行为或焦虑样行为。此外，2-PMPA还恢复了小鼠的突触密度，并保护了树突结构，显示出其神经保护作用。

研究还发现，2-PMPA能够显著改善EcoHIV感染小鼠的社交行为。在社交互动测试（SIT）中，未经治疗的EcoHIV感染小鼠表现出对陌生个体的回避行为，而在接受2-PMPA治疗后，它们的社交偏好和识别能力得到了显著恢复。这一结果表明，通过抑制GCPII，增加NAAG水平可以有效逆转HIV感染导致的社交功能障碍。这些行为改善与突触和树突结构的恢复相一致，进一步支持了GCPII抑制作为治疗策略的潜力。

在细胞机制方面，研究显示GCPII抑制能够通过提高NAAG水平，促进神经保护和突触完整性。NAAG通过激活mGluR3受体，影响多种神经保护途径。mGluR3受体的激活不仅能够抑制突触前谷氨酸的释放，还能调节小胶质细胞的活动，减少兴奋性毒性反应和神经炎症。此外，mGluR3信号还能促进星形胶质细胞释放转化生长因子β（TGF-β），这是一种支持突触可塑性和抑制神经炎症反应的细胞因子。从细胞信号传导的角度来看，mGluR3的激活能够抑制环腺苷酸（cAMP）-蛋白激酶A（PKA）-钾离子通道通路，从而增强突触网络的连接性和维持工作记忆所需的持久神经元放电。

尽管目前大多数针对HIV相关神经认知障碍的干预措施主要集中在病毒抑制和广谱抗炎治疗上，但这些方法可能无法充分解决突触功能障碍或神经递质失衡的问题。因此，我们的研究倡导一种更具针对性的治疗策略，即通过调节NAAG-mGluR3轴来维持突触完整性并改善认知功能。这种策略不仅能够提升内源性神经保护信号，还可能减少谷氨酸的过度兴奋毒性反应。

然而，尽管研究结果令人鼓舞，仍存在一些局限性和需要进一步探讨的问题。例如，虽然行为和神经解剖学上的改善是积极的信号，但需要通过电生理学研究来确认神经回路的功能性恢复，并明确GCPII抑制所涉及的具体突触机制。此外，GCPII抑制剂在慢性HIV感染背景下的长期疗效和安全性仍需进一步研究。考虑到人类HIV神经精神并发症的复杂性，未来的研究还应探索联合治疗方案，以针对病毒潜伏库、炎症反应以及其他的神经递质功能障碍。

总的来说，我们的研究结果表明，通过抑制GCPII来提升NAAG水平是一种有前景的治疗策略，能够有效预防和逆转HIV相关脑损伤引起的认知衰退。在相关的小鼠模型中，这一方法不仅恢复了突触和树突结构，还显著改善了认知功能，为HIV感染的治疗提供了新的方向。此外，由于2-PMPA在大脑中的渗透性有限，未来的研究应集中于开发能够增强中枢神经系统暴露的策略，例如改进血脑屏障穿透能力或采用先进的药物递送技术。这些努力将有助于将GCPII抑制剂的治疗潜力转化为实际的临床应用，从而为HIV感染者提供更全面的治疗方案。