《Neuroscience》：Serum bile acids and brain hypometabolism in patients across Alzheimer’s disease continuum: An [18F]FDG-PET study
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阿尔茨海默病（AD）连续谱中血清胆酸与传统脑脊液（CSF）生物标志物（β-淀粉样蛋白42、总tau、磷酸化tau181）及18F-FDG-PET对脑葡萄糖代谢低下的预测性能对比显示：在正常认知组（CN）中，部分胆酸对脑代谢预测优于CSF标志物；但在MCI和AD组中，传统CSF标志物预测性能更强。整体而言，18F-FDG-PET仍比CSF标志物更有效用于AD连续体的分期诊断，而胆酸尚未超越现有CSF标志物在AD spectrum中的预测效能。
舒什塔里·阿里（Shushtari Ali）、谢卡里·科萨尔（Shekari Kosar）、拉斯蒂·穆罕默德·西纳（Rashti Mohammad Sina）、阿利扎德·西玛（Alizadeh Sima）、阿拉赫维尔杜洛·穆罕默德（Allahverdloo Mohammad）、萨德吉·穆罕默德（Sadeghi Mohammad）、扎加里·扎赫拉（Zargari Zahra）、霍纳尔巴赫什·哈吉吉·维达（Honarbakhsh Haghighi Vida）、卡达埃·法特梅赫（Kadaei Fatemeh）、扎里夫·佐赫雷（Zarif Zohreh）、萨利米·埃兰吉·法特梅赫（Salimi Eranji Fatemeh）、加赫里埃·法尔汉（Ghahrieh Farhang）、沙菲·马汉（Shafie Mahan）、马耶利·马赫萨（Mayeli Mahsa）
伊朗萨里市马赞德兰医科大学（Mazandaran University of Medical Sciences）医学院
摘要
本研究使用[18 F]-氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（[18 F]-FDG-PET）技术，比较了血清胆汁酸与传统脑脊液（CSF）生物标志物在阿尔茨海默病（AD）连续体中预测脑代谢减低的性能。数据来源于阿尔茨海默病神经影像学计划（Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative，ADNI）。研究分析了556名参与者，包括185名认知正常（CN）个体、289名轻度认知障碍（MCI）患者和82名AD患者。结果显示，认知正常组的葡萄糖标准化摄取值比值（SUVR）显著低于MCI组和AD组。AD患者的血清石胆酸和甘石胆酸水平显著高于MCI组和认知正常组。总体而言，脑脊液生物标志物在区分AD与其他组别方面的预测能力较弱。与传统生物标志物相比，常规脑脊液生物标志物与MCI和AD患者的脑葡萄糖代谢降低具有更强的相关性。回归分析表明，虽然某些胆汁酸在预测认知正常组的脑代谢降低方面优于传统生物标志物，但在MCI和AD患者中其预测性能仍不如脑脊液生物标志物。总体而言，FDG-PET在AD连续体的分期中仍比传统脑脊液生物标志物更有效。尽管胆汁酸具有潜力，但其在预测AD谱系中脑葡萄糖代谢方面的能力尚未超过已建立的脑脊液生物标志物。
引言
阿尔茨海默病（AD）是最常见的痴呆类型，是全球老年人致残的主要原因之一，影响着超过22%的50岁以上人群（Gustavsson等人，2023年）。AD的特点是神经退行性变以及行为和认知变化，轻度认知障碍（MCI）是AD的早期表现（Scheltens等人，2021年）。
与AD病理生理学相关的生物标志物有助于区分疾病的临床前期阶段。近期研究越来越多地关注AD中的代谢失调，强调了胆汁酸（BAs）及其衍生物在疾病病理生理学中的潜在作用（MahmoudianDehkordi等人，2019年；Mulak，2021年）。胆汁酸传统上被认为与脂质代谢和胆固醇稳态有关，但现在人们认识到它们还具有多种作用，包括调节炎症、氧化应激和线粒体功能（Huang等人，2022年）。
新的证据表明，胆汁酸可能作为AD进展的生物标志物和神经退行性变化的预测指标（Chen等人，2024年；Labus等人，2022年；Qi和Chen，2023年）。研究显示AD患者的胆汁酸谱发生改变，表明它们参与了与疾病进展相关的神经炎症反应和神经元代谢途径（Baloni等人，2020年；Chen等人，2024年；Marksteiner等人，2018年）。此外，血清胆汁酸水平与神经影像学标志物（如PET）之间的相关性表明，胆汁酸可能比脑脊液中的传统生物标志物更早地指示神经元功能障碍（Nabizadeh等人，2024年；Varma等人，2021年）。
AD的一个特征是大脑葡萄糖代谢率（CMRglc）的降低（Chételat等人，2020年；Heurling等人，2020年；Rao等人，2022年）。先前的研究表明，CMRglc的降低与症状的严重程度相关。AD患者尤其是顶叶和颞叶的代谢降低更为明显，这种代谢减低模式已成为AD诊断的重要特征（Connell等人，2022年）。
尽管FDG-PET已被证明是一种有效且微创的方法，可用于诊断AD的早期阶段（早期和晚期MCI），以及区分认知衰退的不同阶段（Minoshima等人，2022年；Pagani等人，2017年；Teng等人，2020年），但它存在局限性。高昂的成本、有限的常规随访可用性以及放射示踪剂的暴露限制了其应用。另一方面，胆汁酸最近被认作是肠-脑轴的关键调节因子。越来越多的证据表明胆汁酸与大脑代谢和认知衰退之间存在关联（MahmoudianDehkordi等人，2019年；Mulak，2021年；Nabizadeh等人，2024年）。
因此，我们旨在确定胆汁酸是否与大脑葡萄糖代谢相关，以及它们是否可以作为FDG-PET的替代或补充工具。此外，我们比较了血清胆汁酸与已建立的脑脊液生物标志物（包括β-淀粉样蛋白（Aβ1–42 ）、总tau蛋白（t-TAU）和磷酸化tau蛋白（p-TAU181 ）在AD连续体中的关联。早期识别认知衰退对于及时干预至关重要，而可靠的认知表现和脑代谢降低预测因子有助于实现这一目标。因此，我们的目的是比较不同认知状态个体的血清胆汁酸谱，并评估胆汁酸在预测AD连续体患者和认知正常个体的脑代谢降低方面的性能是否优于传统的脑脊液生物标志物（Aβ1–42、t-tau和p-tau181）。
研究设计
本研究使用了阿尔茨海默病神经影像学计划（ADNI）数据库（
https://adni.loni.usc.edu ）进行数据提取。ADNI由Michael W. Weiner博士于2003年发起，为AD连续体患者和健康对照组提供连续的MRI、PET、生物标志物以及神经心理和临床评估。ADNI参与者的纳入和排除标准详见其他文献（Mueller等人，2005年）。
ADNI参与者数据...
数据预处理
本研究共纳入556名参与者，根据ADNI诊断数据将其分为认知正常组（n = 185）、轻度认知障碍组（n = 289）和AD组（n = 82）。所有胆汁酸的相对标准偏差（RSDqc）均小于15%。分析中使用了12种胆汁酸（见表1）。由于数据高度偏正且分布不均匀，我们对所有独立变量（传统脑脊液生物标志物和胆汁酸）进行了对数2变换，以便进行多元线性回归分析。
人口统计学信息
讨论
本研究探讨了胆汁酸作为AD连续体患者脑代谢降低预测生物标志物的潜力，并将其与β-淀粉样蛋白和tau蛋白积累进行了比较。我们发现，某些血清胆汁酸可以预测MCI和AD患者的脑葡萄糖代谢降低，但其预测能力不如传统的脑脊液生物标志物强；而在认知正常个体中则相反。准确性分析显示，FDG-PET的全局SUVR具有更好的诊断性能...
资金与致谢
本项目的数据收集和共享得到了阿尔茨海默病神经影像学计划（ADNI，美国国立卫生研究院资助项目U01 AG024904）、国防部ADNI项目（国防部授予编号W81XWH-12-2-0012）以及阿尔茨海默病代谢组学联盟（美国国家老龄化研究所资助项目R01AG046171、RF1AG051550和3U01AG024904-09S4）的支持。
