综述：整合多模态生物标志物策略：基于分子技术和特征成像技术的综述，以更有效地监测神经退行性疾病

《NeuroMarkers》：Integrating multimodal biomarker strategies: A narrative review of molecular and characteristic imaging techniques for better monitoring of neurodegenerative diseases

本文系统综述了神经退行性疾病（如阿尔茨海默病、帕金森病等）的分子和影像学生物标志物进展，探讨了疾病特异性挑战及多模态生物标志物整合的临床应用前景，指出标准化验证和转化研究是未来重点。

　　神经退行性疾病是一类严重影响人类健康的疾病，它们通常以神经元的逐渐退化和功能丧失为特征，导致患者出现运动障碍、认知功能下降以及行为异常等症状。这类疾病包括帕金森病、阿尔茨海默病、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化症等，它们不仅对个体的健康造成巨大威胁，还给家庭和社会带来沉重的经济和心理负担。尽管近年来在神经退行性疾病的诊断和治疗方面取得了显著进展，但早期和准确的诊断仍然是一个主要挑战。这主要是由于这些疾病在临床表现上存在高度的重叠，且其病理变化往往在症状出现前就已经发生，使得诊断变得复杂。因此，寻找可靠的生物标志物对于改善这些疾病的诊断和治疗具有重要意义。

生物标志物是指可以用于检测和评估疾病状态的生物分子或信号。它们在神经退行性疾病的诊断中扮演着至关重要的角色，既包括分子层面的生物标志物，如特定的蛋白质、基因突变或微小RNA（miRNA），也包括影像学层面的生物标志物，如磁共振成像（MRI）和正电子发射断层扫描（PET）等。这些生物标志物不仅能够帮助识别疾病的早期迹象，还能够用于监测疾病的进展，评估治疗效果，并为个性化医疗提供依据。然而，目前许多生物标志物仍处于研究阶段，尚未广泛应用于临床，这使得其在实际诊断中的应用仍面临诸多挑战。

在阿尔茨海默病的研究中，科学家们发现循环中的外泌体miRNA、磷酸化tau蛋白与β-淀粉样蛋白的比例、炎症标志物以及影像学技术如PET和MRI体积分析具有很高的诊断潜力。这些miRNA的表达模式与阿尔茨海默病的病理变化密切相关，能够有效区分患者与健康个体。此外，PET成像技术能够通过测量大脑代谢变化来评估阿尔茨海默病的进展，而MRI则可以检测大脑灰质体积的减少，为疾病监测提供客观依据。然而，这些技术在临床应用中仍存在一定的局限性，例如成本较高、操作复杂等，限制了它们在常规医疗环境中的普及。

帕金森病的生物标志物同样涵盖了多个方面。外泌体miRNA被发现可以作为非侵入性诊断工具，用于早期检测和疾病进展的监测。此外，α-突触核蛋白、载脂蛋白、神经元纤维蛋白轻链（NfL）等分子标志物也显示出诊断潜力。影像学标志物如单光子发射计算机断层扫描（SPECT）和PET成像则用于评估多巴胺能系统的功能变化，为疾病诊断提供重要的支持。然而，由于这些标志物的检测方法存在一定的局限性，如样本的获取难度较大或检测技术不够成熟，它们在临床应用中的普及仍需进一步研究。

亨廷顿病的诊断主要依赖于基因检测，特别是HTT基因中CAG重复序列的扩展。此外，突变的亨廷顿蛋白、神经纤维蛋白轻链（NfL）和炎症标志物等分子标志物也被用于疾病的诊断和进展评估。影像学技术如MRI和PET成像则用于监测脑部结构和代谢变化，帮助识别疾病的早期迹象。然而，亨廷顿病的诊断仍然面临一些挑战，如基因检测的局限性、分子标志物的检测准确性以及影像学技术的可及性。

肌萎缩侧索硬化症（ALS）的生物标志物研究同样取得了重要进展。NfL和磷酸化神经纤维蛋白重链（pNfH）等分子标志物在脑脊液和血液中表现出显著的升高，这与疾病的进展密切相关。此外，外泌体miRNA、C9orf72衍生的二肽重复蛋白（DPRs）以及尿液中的某些标志物也被认为是潜在的诊断工具。然而，这些标志物在临床应用中的可靠性仍需进一步验证，特别是在大规模人群中进行验证和标准化方面。

对于神经纤维瘤病（NF1）等罕见神经退行性疾病，研究人员也在探索新的生物标志物，如遗传变异（如CYP2D6）和代谢标志物。这些标志物的发现有助于更好地理解疾病的发病机制，并为早期诊断和治疗提供新的思路。然而，由于这些疾病的异质性和复杂性，生物标志物的筛选和验证过程仍然充满挑战。

在神经退行性疾病的诊断和治疗过程中，生物标志物的应用不仅有助于提高诊断的准确性，还能够为个性化治疗提供依据。然而，目前许多生物标志物尚未完全标准化，且在不同研究中存在一定的不一致性。此外，一些生物标志物的检测方法仍然不够成熟，影响了它们在临床中的广泛应用。因此，未来的研究需要进一步探索和验证这些生物标志物，以提高其在临床实践中的实用性和可靠性。

为了推动神经退行性疾病生物标志物的临床转化，科学家们正在开发多种新技术和方法。例如，血清和尿液中的生物标志物被认为是非侵入性的诊断工具，能够更方便地应用于临床。此外，结合基因组学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学的多模态生物标志物策略也被认为是未来研究的重要方向。这些策略能够更全面地反映疾病的复杂性，提高诊断的准确性和有效性。

尽管在生物标志物的研究方面取得了诸多进展，但仍然存在一些挑战。例如，研究中样本的选择和分析方法可能存在一定的偏差，影响结果的可靠性。此外，不同研究之间的设计差异、患者群体的多样性以及检测技术的不一致性，也使得研究结果难以进行统一的比较和验证。因此，未来的神经退行性疾病生物标志物研究需要更加严谨的设计，确保数据的可靠性和可重复性。

总的来说，神经退行性疾病的生物标志物研究正在不断推进，为疾病的早期诊断和治疗提供了新的可能性。然而，这些标志物在临床应用中仍然面临诸多挑战，包括技术限制、标准化问题以及验证的复杂性。因此，未来的研究需要进一步探索这些标志物的潜力，同时克服现有技术的不足，以推动其在临床实践中的广泛应用。通过不断优化检测方法和研究设计，科学家们有望在未来为神经退行性疾病的诊断和治疗带来革命性的进展。