GABA在“三重网络”中的调节作用及其对抑郁症患者快感缺失和认知功能的影响

《NeuroImage》：The Modulatory Role of GABA in the Triple Network and its Impact on Anhedonia and Cognitive Function in Depression

本研究通过1H-MRS和fMRI分析发现，女性MDD患者左侧DLPFC GABA/Cr比值降低，与情感快感缺失和执行功能障碍相关，且GABA能神经递质与默认模式网络、执行控制网络的耦合功能异常。

　　### GABA与抑郁症：女性患者中左侧背外侧前额叶皮层的异常及功能网络耦合变化

抑郁症是一种影响全球数亿人的严重心理疾病，其特征包括情绪低落、兴趣丧失、注意力下降以及社交和睡眠障碍等。随着神经科学研究的深入，越来越多的证据表明，大脑中兴奋性与抑制性神经活动的失衡（E/I imbalance）可能是抑郁症发病机制中的一个核心因素。其中，GABA（γ-氨基丁酸）作为大脑中主要的抑制性神经递质，其水平的异常与抑郁症的多种症状密切相关，包括情绪障碍和认知功能损害。因此，探索GABA在特定脑区的表达及其与功能网络之间的关系，对于理解抑郁症的神经生物学基础具有重要意义。

#### GABA在抑郁症中的作用

GABA是大脑中主要的抑制性神经递质，主要由GABA能神经元释放，负责调节神经元之间的兴奋与抑制平衡。在正常情况下，GABA通过抑制神经元的过度激活，维持大脑活动的稳定性。然而，研究表明，抑郁症患者的GABA水平在某些关键脑区存在明显下降，尤其是前额叶皮层（Prefrontal Cortex, PFC）。PFC是大脑中负责高级认知功能、情绪调节和决策制定的重要区域，其功能障碍与抑郁症的许多核心症状密切相关。例如，前额叶皮层的GABA水平降低可能与患者对奖励刺激的反应减弱（即“快感缺失”或anhedonia）以及执行功能障碍有关。

近年来，利用磁共振波谱（Magnetic Resonance Spectroscopy, MRS）技术，研究者能够无创地检测大脑中GABA的浓度。多项研究发现，抑郁症患者的GABA水平在特定脑区（如背外侧前额叶皮层、前扣带回和顶叶等）显著降低。这种降低可能反映了GABA能系统的功能障碍，进而影响神经元之间的抑制性信号传递，导致神经活动的异常增强或紊乱。例如，一项研究发现，青少年抑郁症患者在前扣带回的GABA水平降低，并且与快感缺失的程度显著相关。另一项研究则表明，轻度认知障碍患者的GABA水平下降与执行功能的损害密切相关。

值得注意的是，尽管GABA水平的下降与抑郁症的许多症状有关，但其在不同抑郁亚型中的变化模式可能存在差异。例如，某些研究发现，GABA的改变主要发生在“抑郁性抑郁”（melancholic depression）或“难治性抑郁”（treatment-resistant depression, TRD）患者中，而非所有抑郁症患者。此外，一些研究还发现，GABA的改变可能仅限于特定的脑区，如左侧背外侧前额叶皮层，而这一区域在抑郁症中的功能异常可能与情绪调节和认知控制密切相关。

#### 女性抑郁症患者中的GABA异常

在本研究中，研究人员重点关注了女性抑郁症患者中GABA水平的变化。研究纳入了41名未接受药物治疗的抑郁症患者和33名健康对照组（HCs），并对两组的GABA+/Cr、Glx和GABA+/Glx比率进行了测量。结果显示，女性抑郁症患者在左侧背外侧前额叶皮层（left dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC）的GABA+/Cr水平显著降低，而男性患者则未观察到这种差异。这一发现提示，GABA水平的下降可能在女性抑郁症患者中更为显著，这可能与性别相关的神经生物学差异有关。

此外，研究还发现，GABA+/Cr水平与快感缺失（通过Snaith–Hamilton Pleasure Scale, SHAPS评估）以及执行功能（通过Trail Making Test Part B, TMT-B评估）之间存在负相关。这表明，GABA水平的降低可能与抑郁症患者的核心症状——快感缺失和执行功能障碍——密切相关。然而，这些相关性在男性患者中并未显现，提示GABA水平的异常可能具有性别特异性。

#### 功能网络的改变与GABA的耦合关系

除了GABA水平的异常，研究还关注了GABA水平与大脑功能网络之间的关系。利用独立成分分析（Independent Component Analysis, ICA）方法，研究人员将大脑划分为五个主要的功能网络：默认模式网络（Default Mode Network, DMN）、显著性网络（Salience Network, SN）和执行控制网络（Executive Control Network, ECN）。研究发现，在健康对照组中，GABA+/Cr水平与ECN内部的功能连接（functional connectivity, FC）以及ECN与DMN和SN之间的连接显著相关。然而，在抑郁症患者中，这些相关性几乎完全消失，提示GABA水平的降低可能破坏了这些功能网络之间的协调。

进一步分析显示，健康个体中GABA水平的升高与功能连接的增强存在正相关，而抑郁症患者中则失去了这种联系。这可能意味着，GABA在维持大脑网络的协调和稳定性方面发挥着重要作用，而其水平的下降可能干扰了这些网络之间的相互作用，从而导致抑郁症患者的认知和情绪功能障碍。此外，研究还发现，在女性健康对照组中，GABA+/Glx比率与ECN与DMN之间的功能连接呈正相关，但这种关系在抑郁症患者中同样消失。

#### 研究的意义与局限性

本研究通过结合功能磁共振成像（fMRI）和磁共振波谱（MRS）技术，首次揭示了女性抑郁症患者中左侧背外侧前额叶皮层的GABA水平异常，并进一步探讨了这些异常与快感缺失、执行功能障碍以及功能网络变化之间的关系。研究结果表明，GABA水平的降低可能不仅影响局部神经活动，还可能干扰大脑功能网络之间的协调，从而导致抑郁症的核心症状。

然而，研究也存在一定的局限性。首先，样本量相对较小，可能限制了统计效力。其次，研究采用的是横断面设计，无法确定GABA水平变化与抑郁症症状之间的因果关系。因此，未来的研究需要采用纵向设计，以追踪GABA水平在不同疾病阶段的变化。此外，GABA信号的检测受到多种因素的影响，包括其他分子的干扰，因此在解释研究结果时需要谨慎。

#### 总结与展望

本研究揭示了女性抑郁症患者中左侧背外侧前额叶皮层的GABA水平异常，并探讨了这些异常与快感缺失、执行功能障碍以及功能网络变化之间的关系。研究结果表明，GABA水平的降低可能与抑郁症的核心症状密切相关，并且可能干扰大脑功能网络之间的协调。这些发现为理解抑郁症的神经生物学机制提供了新的视角，并可能为未来的个性化治疗策略提供理论支持。

尽管研究结果具有一定的启发性，但其局限性也提醒我们，需要进一步扩大样本量，采用更长时间的追踪研究，以验证这些发现的普遍性和稳定性。此外，未来的研究可以结合其他神经影像学技术，如弥散张量成像（DTI）和功能磁共振成像（fMRI），以更全面地评估抑郁症患者的神经结构和功能变化。同时，探索GABA与其他神经递质（如多巴胺和血清素）之间的相互作用，也可能为抑郁症的发病机制提供更深入的理解。