NMDAR甘氨酸位点的激活通过不同的离子机制，差异性地调节脑内神经元和锥体束神经元的内在特性

《Neurobiology of Disease》：NMDAR glycine-site activation differentially modulates intrinsic properties of intratelencephalic and pyramidal-tract neuron via distinct ionic mechanisms

前额叶皮层IT和PT神经元通过SK和HCN通道的细胞类型特异性调控机制响应NMDAR甘氨酸位点激活，揭示了L型钙通道和CaMKII信号在IT神经元中的作用，以及PT神经元中HCN动力学变化的影响，为精神分裂症靶向治疗提供新机制。

　　这项研究探讨了N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDARs）中甘氨酸结合位点的激活如何影响不同类型的前额叶皮层（mPFC）锥体神经元的内在特性。研究结果表明，这种激活对锥体-树突（IT）神经元和锥体-束（PT）神经元产生了不同的作用，这可能为精神分裂症相关的认知功能障碍治疗提供新的视角。

研究首先对两种神经元类型进行了分类，基于其膜特性进行无监督聚类分析。这种分类方法能够更准确地识别出IT和PT神经元，并且通过回顾性病毒追踪技术进一步验证了分类的可靠性。IT神经元和PT神经元在多种电生理参数上存在显著差异，包括膜电位、输入电阻和超极化后慢电位（sag）的幅度。这些参数的差异提示了两种神经元在内在机制上的不同。

研究中使用了D-丝氨酸，这是一种NMDAR甘氨酸结合位点的共激动剂，观察其对IT和PT神经元的影响。在IT神经元中，D-丝氨酸显著降低了其动作电位的发放频率，同时增加了超极化后慢电位的幅度，并缩短了动作电位的半宽度，输入电阻也有所下降。这些变化表明D-丝氨酸可能通过激活小电导钙激活钾通道（SK通道）来影响IT神经元的活动。而相比之下，在PT神经元中，D-丝氨酸并未改变整体的兴奋性，但影响了其动作电位的发放模式，具体表现为首次峰间间隔的延长和sag比值的降低，这与HCN通道的调控相关。

进一步的功能验证表明，SK通道的激活在IT神经元中需要依赖L型钙通道和钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶II（CaMKII）的激活。这表明NMDAR甘氨酸位点的激活不仅影响神经元的兴奋性，还可能通过特定的信号通路改变其内在特性。而在PT神经元中，D-丝氨酸主要影响HCN通道的激活动力学，导致其动作电位的发放模式发生变化，而没有显著影响其整体兴奋性。

研究还结合了单核RNA测序技术，揭示了IT和PT神经元在转录水平上的差异。结果显示，尽管SK通道在PT神经元中高度表达，但其在IT神经元中的功能增强可能与上游调节因子有关，如PKCα和CaMKIIδ。这些因子在SK通道的调控中起着关键作用，而通过药理学阻断CaMKII或L型钙通道可以逆转D-丝氨酸对IT神经元的影响。这表明NMDAR的激活可能通过增强L型钙通道的功能，从而增加动作电位引发的钙内流，并最终影响SK通道的活动。

此外，PT神经元中HHCN1及其调控蛋白TRIP8b（由Pex5l编码）的高表达，为D-丝氨酸对这些神经元的细胞类型特异性作用提供了分子基础。TRIP8b通过竞争性结合cAMP，抑制HCN电流，这与D-丝氨酸快速作用的效果一致。因此，PT神经元中HCN1和TRIP8b的高表达可能解释了D-丝氨酸对其发放模式的特异性影响。

研究还发现，D-丝氨酸对IT神经元的作用在洗脱后仍然持续，这表明其影响可能涉及持久的细胞内信号传导。而PT神经元则在洗脱后恢复到基线水平，这进一步强调了两种神经元在内在机制上的差异。这些发现挑战了传统认为NMDAR调节主要通过抑制性中间神经元实现的观点，表明其作用可能更广泛地涉及不同类型的锥体神经元。

此外，研究还探讨了GlyT1抑制剂NFPS对IT和PT神经元的影响。NFPS在IT神经元中产生了与D-丝氨酸相似的效果，即减少动作电位的发放频率，增加超极化后慢电位的幅度，并缩短动作电位的半宽度。而在PT神经元中，NFPS同样改变了其发放模式，表现为首次峰间间隔的延长和sag比值的降低，但未显著影响其整体兴奋性。这些结果进一步支持了NMDAR甘氨酸位点激活对不同神经元类型具有细胞类型特异性的影响。

综上所述，这项研究揭示了NMDAR甘氨酸位点激活如何通过不同的离子通道机制对IT和PT神经元产生影响，从而调节前额叶活动。这些发现不仅深化了我们对NMDAR在神经元调控中的理解，还为针对精神分裂症认知功能障碍的新型药物开发提供了理论依据。研究还指出，由于仅使用了雄性小鼠，其结果的普遍性可能受到一定限制，需要进一步研究以确认其在不同性别中的适用性。此外，转录组数据目前仍主要为相关性，需结合更多的功能实验进行验证。这些结果表明，NMDAR甘氨酸位点的激活可以通过细胞类型特异性的机制对锥体神经元产生抑制性作用，从而完善传统的谷氨酸能信号传导模型。