综述：胶质细胞的代谢重编程：脂肪酸通路在多发性硬化症中作为髓鞘再形成的调控因子

《Neurobiology of Disease》：Metabolic reprogramming of glial cells: Fatty acid pathways as regulators of remyelination in multiple sclerosis

多发性硬化症（MS）中脂肪酸代谢调控胶质细胞功能对髓鞘修复至关重要。微胶质通过TREM2和ABCA1等通路介导脱髓鞘清除与炎症调控，星形胶质细胞通过胆固醇合成和FA氧化支持修复，但过度激活会形成抑制性瘢痕。少突胶质细胞前体依赖FASN合成FA完成髓鞘再生。代谢失衡导致炎症持续和修复障碍，靶向FA代谢通路（如PPARγ激活、SCD1抑制剂）或营养补充（ω-3PUFA、但yrate）可改善修复。临床转化需考虑时空特异性及代谢网络复杂性。

　　多重硬化症（MS）是一种自身免疫性疾病，其特征是神经炎症和渐进性髓鞘脱失，最终导致不可逆的神经元损伤和残疾。尽管目前的免疫调节治疗可以减缓疾病进展，但它们并不能有效促进髓鞘再生。近年来的研究强调了胶质细胞——包括小胶质细胞、星形胶质细胞和少突胶质细胞——在髓鞘修复中的关键作用，脂肪酸（FA）代谢被发现是这一过程的核心调节因子。脂肪酸不仅是维持髓鞘结构所必需的成分，还在髓鞘再生过程中调节胶质细胞的代谢重编程。小胶质细胞的激活受到脂肪酸信号的影响，可以导致促炎或修复型表型，这反过来又影响髓鞘修复的效率。同样，星形胶质细胞通过胆固醇合成和脂肪酸氧化促进髓鞘再生，但其反应性状态可能在不同的代谢背景下促进或抑制髓鞘修复。少突胶质前体细胞（OPCs）对于髓鞘再生至关重要，它们的分化和存活也受到脂肪酸调控。脂肪酸代谢的紊乱或胶质细胞激活的失衡可能会影响髓鞘再生，强调了针对这些代谢通路进行治疗的必要性。本文综述了脂肪酸代谢与胶质细胞功能之间的复杂关系，强调了靶向脂质信号通路以增强MS中髓鞘再生的潜力。针对脂肪酸代谢的治疗策略代表着一种有前景但仍在实验阶段的治疗方法，通过调节胶质细胞的代谢和免疫反应，这种方法有望减缓疾病进展并恢复神经功能，但需要进一步验证才能将其转化为临床应用。

脂肪酸代谢不仅影响髓鞘再生，还涉及多种胶质细胞的相互作用。例如，小胶质细胞在清除髓鞘碎片方面起着关键作用，而这些碎片的积累可能成为修复过程中的障碍。研究发现，脂肪酸代谢可以决定小胶质细胞的表型，使其在急性阶段偏向修复型，而在慢性阶段则可能转变为促炎性泡沫细胞，从而抑制髓鞘再生。此外，星形胶质细胞在提供胆固醇支持方面具有重要作用，但它们的反应性状态可能通过分泌抑制性细胞外基质（ECM）成分形成胶质瘢痕，阻碍髓鞘修复。少突胶质细胞则依赖于脂肪酸的从头合成来完成髓鞘的形成和再生，而其代谢状态也影响髓鞘的稳定性和再生能力。这些发现表明，脂肪酸代谢在MS中不仅影响细胞自身，还通过调节胶质细胞的代谢和免疫反应，对髓鞘修复过程产生深远影响。

脂肪酸代谢的复杂性还体现在其与神经元之间的代谢对话上。神经元和胶质细胞之间存在复杂的代谢合作关系，其中脂肪酸不仅作为能量来源，还通过调节胶质细胞的代谢状态影响神经元的功能。例如，星形胶质细胞通过其表达的脂肪酸结合蛋白（FABPs）参与脂肪酸的转运和代谢调控，这些蛋白在脂肪酸代谢中起到重要的信号传递作用。此外，神经元的活动可以影响星形胶质细胞的代谢状态，从而间接促进或抑制髓鞘再生。研究还表明，脂肪酸代谢与神经免疫调控密切相关，包括调控促炎因子的分泌、抑制神经元的脂毒性以及支持髓鞘再生所需的能量供应。这些发现揭示了脂肪酸代谢在神经系统疾病中的多面性，其不仅影响细胞功能，还通过复杂的代谢网络塑造神经微环境。

当前，针对脂肪酸代谢的治疗策略在动物模型和临床试验中已展现出一定的潜力。例如，一些研究发现，补充ω-3脂肪酸可以促进小胶质细胞向抗炎型表型转化，同时减少髓鞘脱失并改善运动和认知功能。此外，一些药物如丙戊酸（VPA）和鱼油通过激活PPARs等通路，可以增强OPC的分化和髓鞘再生的效率。然而，尽管这些策略在实验中显示了积极的效果，但它们在人体中的疗效仍需进一步验证。研究还发现，某些代谢调控因子如NRF2的激活可以促进髓鞘再生，但其持续激活可能会导致修复过程的抑制。因此，代谢干预的时机和持续时间对于治疗效果至关重要。此外，不同物种之间的代谢需求差异也给将动物研究结果转化为临床应用带来了挑战，这需要更加精确的实验设计和个体化治疗方案。

在临床试验方面，一些针对胶质细胞代谢调控的药物已经进入测试阶段。例如，MD1003通过提供生物素这一辅酶，可以增强ATP的生成，从而改善残疾评分并可能促进髓鞘合成。而他汀类药物在MS中的作用则存在争议，一些研究表明它们可能对神经元有保护作用，而另一些研究则发现它们可能抑制髓鞘再生。这些结果表明，针对脂肪酸代谢的治疗策略需要更全面的评估，以确定其在不同阶段的疗效和安全性。此外，一些临床试验还发现，通过调节脂肪酸代谢，可以改善MS患者的髓鞘水分数（MWF），从而作为评估髓鞘再生效果的指标。

尽管目前的研究提供了重要的线索，但仍然存在许多挑战。首先，现有的研究主要依赖于毒素诱导的脱髓鞘模型（如杯rizone和lysolecithin）和实验性自身免疫脑脊髓炎（EAE）模型，这些模型可能无法完全模拟人类MS的复杂环境。其次，不同模型中脱髓鞘和髓鞘再生的机制存在差异，这可能影响代谢调控的通用性。此外，胶质细胞的异质性以及其代谢状态的动态变化，使得单一靶点的治疗策略可能不够有效。因此，未来的研究需要更加深入地探索脂肪酸代谢在不同细胞类型和不同疾病阶段的作用机制，以制定更加精准的治疗方案。

综上所述，脂肪酸代谢在MS的髓鞘再生过程中扮演着关键角色，它不仅影响胶质细胞的代谢状态和功能，还通过调节神经元和胶质细胞之间的代谢对话，塑造修复所需的微环境。当前的研究为开发新的治疗策略提供了重要的理论基础，但要将其转化为临床应用，还需要进一步的实验验证和临床试验。未来的研究方向可能包括开发更加精确的代谢调控手段，如靶向特定脂肪酸代谢通路的药物，以及结合代谢和免疫调控的综合治疗策略。此外，利用先进的技术手段，如脂质组学、单细胞分析和磁共振成像（MRI）等，可以更深入地理解脂肪酸代谢在髓鞘再生中的作用，并为个性化治疗提供支持。随着研究的深入，脂肪酸代谢有望成为MS及相关脱髓鞘疾病治疗的重要靶点，为患者提供新的治疗选择。