《Multiple Sclerosis and Related Disorders》：Extending the ALPS index: Associating whole-brain patterns with glymphatic-related diffusion metrics in multiple sclerosis
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本研究提出glymphatic association mapping（GAM）方法，通过整合DTI-ALPS指数与FA、ADC等扩散参数，扩展了 glymphatic system（GS）的功能评估范围。结果显示，健康对照组GAM主要分布于周围脑室区，而复发缓解型多发性硬化（RRMS）患者GAM分布显著扩散至全脑，尤其在基底节和丘脑区域GAM-FA与临床参数（如EDSS、病程）呈显著相关性，证实GS功能障碍与神经损伤存在空间关联。
Sascha D. Santaniello|Gabriel Gonzalez-Escamilla|Markus Janko|Marc A. Brockmann|Sergiu Groppa|Ahmed E. Othman|Andrea Kronfeld
约翰内斯古腾堡大学美因茨医学院神经放射学系，德国美因茨55131
摘要
背景
血管周围空间的淋巴系统（GS）在清除大脑中的代谢废物方面起着关键作用，但在神经炎症状态下会受到影响。不幸的是，目前对其进行的体内无创检查仅限于脑室周围的空间。因此，我们提出了一种新的方法，旨在扩展这种无创评估方法的空间应用范围。
方法
这项回顾性研究包括了165名多发性硬化症（MS）患者（其中30人为临床孤立综合征，17人为女性；135人为复发缓解型MS，91人为女性）和57名年龄和性别匹配的健康受试者（HC）的T1加权图像和扩散加权图像数据。自动计算了每位受试者的脑室周围DTI-ALPS指数。然后，基于DTI-ALPS指数与分数各向异性（FA）和表观扩散系数（ADC）在体素水平上的关联，确定了淋巴关联映射（GAM）。进一步评估了GAM与临床参数之间的关联。
结果
GAM-FA和GAM-ADC体素的分布在不同组间存在差异。在健康受试者（HC）中，GAM主要集中于脑室周围空间，而在复发缓解型MS（RRMS）患者中，GAM则更广泛地分布于整个大脑。GAM-FA显示RRMS患者的基底节和丘脑区域的局部淋巴功能受损与组织损伤之间存在相关性。RRMS患者的GS完整性差异小于健康受试者。较低的DTI-ALPS指数值与年龄、病变体积和疾病持续时间相关。女性的指数值较高。
结论
所提出的GAM方法证明了MS中GS损伤与组织损伤之间的广泛关联。GAM在基底节和丘脑区域的共现可以支持这些区域先前病理学发现的机制。
引言
淋巴系统（GS）是一种负责通过血管周围通道网络清除脑实质中代谢废物和蛋白质废物（如β-淀粉样蛋白、tau蛋白或α-突触核蛋白）的途径（Plog和Nedergaard，2018）。GS介导了脑脊液（CSF）和脑实质间质液在蛛网膜下腔和脑实质之间的交换，从而促进通过血管周围空间的代谢废物清除（Iliff等人，2012）。这些通道位于血管壁和富含水通道蛋白-4的星形胶质细胞末端之间，驱动脑细胞外空间的CSF对流（Plog和Nedergaard，2018；Iliff等人，2012；Hablitz和Nedergaard，2021）。因此，GS的功能障碍或衰退会导致中枢神经系统病理变化，而GS损伤与tau蛋白和β-淀粉样蛋白的积累有关，进而引发神经退行性过程（Hablitz和Nedergaard，2021）。尽管在以神经炎症和神经退化为特征的多发性硬化症（MS）中直接证据仍然有限，但最近的研究指出MS可能存在GS损伤（Carotenuto等人，2022）。
尽管GS对于理解多种神经系统疾病的发病和发展非常重要，但准确且无创地量化淋巴流动并评估体内GS功能仍是一个主要挑战，因为其他方法（如鞘内对比MRI）具有侵入性（Watts等人，2019年4月）。Taoka等人（Taoka等人，2017）引入了沿血管周围空间的扩散张量图像分析（DTI-ALPS）作为一种无创工具，用于初步评估GS状况，该方法利用扩散成像来评估血管周围空间的扩散性。它特别关注脑室周围白质（WM）中水分子的各向异性扩散，因为那里的血管周围空间较为明显，因此水分子更倾向于沿血管移动而不是穿过血管，从而可以作为GS完整性的指标（Taoka等人，2017）。先前的研究表明，这些指数值的降低与神经毒性蛋白的积累和神经退行性变有关（Dai等人，2023；Yokota等人，2019；Ke等人，2022；Zhao等人，2023）。尽管这种方法在多种神经系统疾病中的使用越来越广泛（Dai等人，2023；Yokota等人，2019；Ke等人，2022；Zhao等人，2023），但其在大脑中的空间代表性仍不确定（Ringstad，2024）。因此，在这项工作中，我们引入了“淋巴关联映射（GAM）”，该方法将局部计算的DTI-ALPS指数与扩散衍生的微观结构参数（如FA和ADC）进行关联。
这种方法旨在描述局部淋巴相关扩散性与全脑组织微结构之间的空间关系，从而使DTI-ALPS指数具有更高的空间可解释性和相关性，进一步了解GS的功能，并提高DTI-ALPS指数作为生物标志物的意义。与所有仅限于脑室周围区域的先前研究相比，我们的新方法展示了脑室周围GS状态与全脑WM结构完整性之间的空间关联，克服了之前的技术限制。我们基于疾病中的WM结构变化以及已知的神经炎症与神经毒性物质积累之间的关系，评估了这种方法在大量MS患者中的实用性（Ke等人，2022）。
小节片段
参与者
在这项回顾性研究中，我们纳入了在德国约翰内斯古腾堡大学美因茨医学院神经科招募的MS患者。所有患者均符合以下排除标准：任何与MS无关的现有疾病、妊娠、既往或当前的物质成瘾、MRI检查前一个月内使用过类固醇或正在进行全身性治疗，或有其他相关病史
队列组成和组间差异
在165名MS患者中，30人被诊断为CIS亚型（17人为女性），135人为RRMS亚型（91人为女性，见表1）。三组患者在左侧ALPS指数（p=0.0047）、右侧ALPS指数（p=0.0151）、双侧ALPS指数（p=0.0039）、疾病持续时间（p<0.0001）、病变体积（p<0.0001）和扩展残疾状态量表（EDSS）评分（p<0.0001）方面存在显著差异，但在年龄（p=0.0857）或性别分布（p=0.1803）方面没有差异。事后分析显示
讨论
在这项工作中，我们提出了一种通过GAM评估GS特征的新方法，该方法通过结合局部估计的GS指标与已用于描述体素和区域水平病理变化的微观和介观参数（FA、ADC、体积参数），超越了DTI-ALPS方法的空间限制。据我们所知，目前尚无其他研究结合了ALPS指数所显示的血管周围空间特异性扩散特性
结论
本研究引入了GAM作为一种新的方法，用于评估脑室周围淋巴完整性与WM组织损伤之间的关联，超越了DTI-ALPS方法的区域限制。通过整合ALPS指数值与扩散参数（FA、ADC）和体积测量，我们提供了关于WM结构完整性与GS特征之间空间关系的新见解。我们的发现强调了MS中GS损伤与组织损伤相关的区域
资金来源的作用
本研究得到了德国研究基金会（DFG，资助协议编号515302522 / SPP 2177）的支持。资助者在方法设计、数据选择与分析、发表决定或手稿准备方面没有发挥作用。
作者贡献声明
Sascha D. Santaniello：撰写——初稿、可视化、验证、软件、方法学、概念化。Gabriel Gonzalez-Escamilla：撰写——审稿与编辑、监督、资源协调、项目管理、资金获取、数据管理。Markus Janko：撰写——审稿与编辑。Marc A. Brockmann：撰写——审稿与编辑、资源协调、项目管理、资金获取。Sergiu Groppa：撰写——审稿与编辑、监督、资源协调、项目
