压力引起的暴饮暴食？探究高焦虑行为雄性大鼠中胃饥饿素轴的活性特征

《Journal of Neuroendocrinology》：Stress-induced hyperphagia? Characterising the activity of the ghrelin axis in male rats with high anxiety behaviour

低焦虑（LAB）和高焦虑（HAB）大鼠的进食行为、ghrelin分泌及海马神经发生差异研究。HAB大鼠在 elevated plus maze 测试中完全回避开放臂，总食物摄入减少16%（主要在光照期），但进食事件数量和持续时间无显著变化。禁食后LAB大鼠ghrelin分泌升高57%，而HAB大鼠此反应被抑制。同时，HAB大鼠海马dentate gyrus新生神经元数量增加68%（子颗粒层）和103%（颗粒层）。研究揭示焦虑状态通过ghrelin-神经发生通路影响进食行为，但未显著改变进食模式。

　　这项研究探讨了焦虑行为对自发进食行为的影响，以及在不同焦虑水平的实验动物模型中，胃饥饿素（ghrelin）分泌和成年海马体神经发生（Adult Hippocampal Neurogenesis, AHN）之间的关系。通过对比低焦虑行为（Low Anxiety Behaviour, LAB）和高焦虑行为（High Anxiety Behaviour, HAB）的大鼠，研究者试图揭示焦虑与进食行为之间的复杂互动，以及这些行为如何通过神经内分泌机制相互影响。

### 焦虑与进食行为的相互关系

在日常生活中，人们普遍认为焦虑和进食行为之间存在某种联系。例如，一些研究表明，禁食可以改善情绪并降低焦虑水平。这与临床观察一致，例如在老年人中，适度的热量限制（Caloric Restriction, CR）被发现可以减少紧张、愤怒、困惑和情绪波动。然而，另一方面，某些与焦虑相关的疾病，如普拉德-威利综合征（Prader–Willi syndrome），则常伴随过度进食（hyperphagia）的情况。这提示我们，焦虑可能在某些情况下促进进食行为，而在其他情况下则抑制进食。

在动物实验中，有证据表明，急性禁食和时间限制性进食（Time-Restricted Feeding, TRF）可以降低大鼠的焦虑水平，同时不影响其对压力的反应。这说明，进食行为的调整可能在一定程度上通过调节神经内分泌系统来影响焦虑。例如，研究发现，CR可能通过作用于食欲素（orexin）来发挥其抗抑郁效果，而ghrelin则可能通过激活生长激素分泌刺激受体（GHSR）来产生抗焦虑作用。然而，值得注意的是，中央给予ghrelin的实验也显示出其可能具有焦虑增强的作用，这表明ghrelin在焦虑调控中的作用具有双重性。

尽管这些研究揭示了进食行为对焦虑的潜在影响，但焦虑对进食行为的具体作用仍然存在争议。一些研究发现，早期的应激事件与肥胖的发展相关，而另一些则发现，术前的焦虑和压力并未显著改变人类的进食行为。在啮齿类动物中，虽然有研究指出束缚应激会减少进食，但也有研究发现，幼年时的母体分离会引发青春期的过度进食，而如果幼崽同时经历其他应激因素，则可能表现出相反的反应。这些结果表明，焦虑对进食行为的影响可能取决于应激的类型、强度以及个体的遗传背景。

### 海马体神经发生与焦虑的关系

成年海马体神经发生（AHN）是焦虑减少的一个重要细胞学指标，尤其是在海马体的尾部（caudal dentate gyrus, DG）区域。研究表明，CR和ghrelin的暴露都能促进AHN，从而可能通过增强恐惧记忆和调节情绪来降低焦虑。然而，当GHSR被删除时，这种促进作用会被抑制，这表明ghrelin通过GHSR对AHN的调控具有关键作用。

相反，一些研究发现，神经发生受损的动物表现出显著的焦虑样行为，而神经发生增强的动物则显示出对由糖皮质激素诱导的焦虑的抵抗力。这些结果进一步支持了AHN在焦虑调控中的核心地位。此外，ghrelin不仅影响神经发生，还可能通过调节下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴的活动来间接影响焦虑水平。ghrelin可以刺激促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）和抗利尿激素（AVP）的分泌，从而影响HPA轴的应激反应。

### 实验设计与方法

为了研究焦虑行为对进食行为和神经发生的影响，研究者使用了实验室中专门培育的LAB和HAB大鼠。这些大鼠在焦虑测试中表现出显著的差异，HAB大鼠在开放臂的停留时间极低，而LAB大鼠则在开放臂中花费大量时间。这一行为特征被用来评估大鼠的焦虑水平。

在进食行为的评估中，研究者采用了一种非侵入性的方法，通过视频记录和自动喂食装置来监测个体的进食行为。由于HAB大鼠在单笼饲养时会表现出显著的焦虑，因此研究者选择了成对饲养的方式，以减少应激对实验结果的干扰。通过这种方式，他们记录了大鼠在不同时间段的进食频率和持续时间，发现尽管HAB大鼠的总进食量减少了16%，但个体的进食事件数量和持续时间并未显著变化。这一结果表明，HAB大鼠的进食行为虽然有所减少，但其进食模式并未发生明显改变。

为了评估ghrelin和皮质酮（corticosterone）的分泌情况，研究者将LAB和HAB大鼠分为两组，一组在自由进食状态下，另一组则进行24小时禁食。结果显示，LAB大鼠在禁食后ghrelin水平显著升高，而HAB大鼠则完全缺乏这种反应。这一发现提示，HAB大鼠的ghrelin分泌系统可能在应对饥饿时功能受损，导致其无法通过ghrelin的释放来调节食欲。

### 实验结果与分析

在对HAB大鼠的海马体神经发生进行定量分析时，研究者发现，HAB大鼠的海马体尾部（caudal DG）和头部（rostral DG）区域的新生神经元数量均显著增加。这一结果表明，尽管HAB大鼠表现出高度的焦虑行为，其神经发生水平却有所提升。这可能意味着，HAB大鼠通过增强神经发生来应对长期的焦虑状态，从而维持一定的生理平衡。

然而，这种增强的神经发生并未能有效缓解HAB大鼠的焦虑症状。相反，研究者发现，HAB大鼠的皮质酮水平在禁食后显著下降，这可能与其神经发生水平的提升有关。由于ghrelin能够刺激皮质酮的分泌，HAB大鼠对ghrelin的反应减弱，可能进一步影响了其HPA轴的活动。这一结果提示，焦虑可能通过多种途径影响神经内分泌系统的功能，包括抑制ghrelin的分泌和改变神经发生的模式。

### 焦虑与进食行为的动态关系

研究结果表明，尽管HAB大鼠表现出较高的焦虑水平，其进食行为并未发生显著的模式变化。这可能意味着，焦虑对进食行为的影响更多体现在整体的进食量上，而非具体的进食时间和频率。此外，HAB大鼠在禁食后表现出的皮质酮水平下降，可能与其对ghrelin的反应减弱有关，从而影响了其应激反应的调节能力。

这一发现对于理解焦虑与进食行为之间的关系具有重要意义。它表明，焦虑可能通过改变神经内分泌系统的活动来影响进食行为，但这种影响并不总是直接的。在某些情况下，焦虑可能通过增强神经发生来维持一定的生理平衡，从而在一定程度上缓解其对进食行为的负面影响。然而，这种调节作用可能不足以完全抵消焦虑带来的心理压力。

### 研究的局限性与未来方向

尽管这项研究提供了重要的信息，但其结果仍然存在一定的局限性。首先，实验仅限于雄性大鼠，而女性在焦虑和进食行为方面可能表现出不同的反应。其次，研究并未涉及更复杂的应激条件，例如不同类型的应激源或不同强度的应激暴露。此外，研究中使用的模型可能无法完全代表人类的焦虑和进食行为的复杂性。

未来的研究可以进一步探讨这些因素如何影响焦虑与进食行为之间的关系。例如，可以研究不同性别在焦虑和进食行为上的差异，或者探讨不同类型的应激如何影响ghrelin分泌和神经发生。此外，研究还可以考虑其他神经内分泌因素，如食欲素、瘦素（leptin）等，以及它们在焦虑和进食行为调节中的作用。

总的来说，这项研究揭示了焦虑行为与进食行为之间的复杂关系，并强调了ghrelin在这一过程中的重要作用。通过分析LAB和HAB大鼠的神经发生和ghrelin分泌情况，研究者为理解焦虑对进食行为的影响提供了新的视角。这些发现不仅有助于揭示焦虑与进食行为之间的神经生物学机制，还可能为未来的临床干预提供理论支持。