综述：星形胶质细胞与抑制性神经元在成熟过程中的相互作用：新兴机制及其功能意义

《Journal of Neurochemistry》：Crosstalk Between Astrocytes and Inhibitory Neurons During Maturation: Emerging Mechanisms and Functional Implications

星形胶质细胞与抑制性神经元在脑发育中协同作用，通过调控GABA能信号转换、突触形成修剪及包膜网（PNNs）形成促进神经回路成熟。研究揭示GABA在早期发育中具有兴奋性作用，而胶质细胞通过BDNF、MMPs等分子机制影响抑制性神经元分化和功能整合，其异常与神经发育疾病相关。

　　近年来，科学研究揭示了星形胶质细胞在大脑功能中的重要作用。曾经被视为脑内被动支持细胞的星形胶质细胞，现在被发现是神经元在感觉处理、学习和记忆等过程中的积极合作伙伴。它们通过促进神经元突触的发育、成熟和优化，在塑造大脑回路方面扮演核心角色。星形胶质细胞不仅影响神经元之间的连接方式，还参与调控神经网络的动态变化。这一发现挑战了以往对星形胶质细胞功能的单一理解，也为神经发育研究提供了新的视角。

在大脑中，抑制性神经元约占全部神经元的20%，其数量和功能在不同脑区及发育阶段存在显著差异。抑制性神经元在进化过程中高度保守，即使在简单的神经网络中也普遍存在。值得注意的是，星形胶质细胞的发育与突触生成高峰以及抑制性神经元的成熟时间高度重叠，这提示两者之间可能存在复杂的相互作用。虽然过去的研究主要关注星形胶质细胞与兴奋性神经元之间的关系，但越来越多的证据表明，星形胶质细胞与抑制性神经元之间的交流可能在神经发育的关键时期尤为重要。本文旨在回顾当前对星形胶质细胞和抑制性神经元发育和成熟机制的研究进展，强调其互动的重要性，并提出未来研究的方向。

抑制性神经元主要分为三种类型：表达蛋白酶（PV+）、表达生长抑素（SST+）以及表达血管活性肠肽（VIP+）。PV+神经元在调节神经元同步性方面具有重要作用，它们提供快速、精确的抑制作用，有助于维持神经网络的稳定性。相比之下，SST+神经元则表现出更慢的抑制特性，它们主要作用于锥体神经元的树突，从而参与调控感觉整合和可塑性。VIP+神经元则主要通过影响其他抑制性神经元的活动，间接调节兴奋性神经元的功能。不同类型的抑制性神经元之间的功能差异是构建成熟、平衡的大脑网络的关键。尽管目前对于进一步细分这些神经元类别仍存在争论，但本文将主要聚焦于上述主要分类。

抑制性神经元的发育和成熟过程具有独特的动态特征。与兴奋性神经元不同，抑制性神经元的最终位置不能仅通过谱系追踪来预测。它们在生成后会广泛迁移，并通过不同的路径分布于大脑中。兴奋性神经元通常沿径向迁移，而抑制性神经元则沿着切向路径迁移，这一现象提示了局部环境信号和细胞间相互作用在抑制性神经元分布中的关键作用。此外，抑制性神经元的成熟时间也受到其在神经网络中整合的时间影响。例如，在小鼠中，抑制性神经元在胚胎第10天（E10）开始整合到皮层网络中，但它们的分子标记直到出生后才表达。这表明，抑制性神经元的发育是一个多层次、分阶段的过程。

在小鼠大脑中，抑制性神经元的发育与星形胶质细胞的成熟时间高度重合。突触生成在发育过程中出现两次高峰，一次在出生前，一次在出生后。这一阶段与星形胶质细胞的出现和成熟同步，提示了两者之间可能存在协同作用。星形胶质细胞的成熟通常发生在出生前后，而突触生成的高峰则在出生后。这种时间上的重叠为两者之间的相互作用提供了可能的机制。此外，研究发现，星形胶质细胞的活动可能在抑制性神经元的发育过程中发挥调控作用，包括通过影响突触形成、成熟和优化。

星形胶质细胞能够感知并响应γ-氨基丁酸（GABA）这一抑制性神经递质。它们通过多种运输蛋白和受体与GABA进行交互，这些受体和运输蛋白在出生后开始高度表达，并随着发育过程而不断变化。GABA的感知不仅影响星形胶质细胞的形态和功能，还可能通过钙信号传导机制调控神经网络的动态变化。例如，GABA受体的激活会导致星形胶质细胞内钙浓度升高，这种变化可能在突触发育和成熟过程中起关键作用。此外，星形胶质细胞还能通过调节GABA的释放和再摄取，影响神经元的活动模式，从而对神经网络的稳定性产生影响。

在神经网络的发育过程中，GABA的作用也经历了重要的转变，这一现象被称为“GABA转变”。在发育早期，GABA主要表现为兴奋性作用，这与细胞内氯离子浓度较高有关，而随着发育的进行，氯离子浓度逐渐降低，GABA开始发挥抑制作用。这种转变对神经网络的成熟至关重要，因为它有助于实现更精确的抑制性调控。然而，这种转变的具体机制仍然存在争议，尤其是在体外实验中，由于实验条件的改变，可能会干扰氯离子梯度，从而影响对GABA作用的判断。因此，进一步研究在体内环境下GABA转变的机制显得尤为重要。

星形胶质细胞不仅在突触形成过程中发挥作用，还在抑制性神经元的成熟过程中扮演关键角色。它们通过分泌多种分子和细胞粘附机制，影响抑制性神经元的结构、功能和网络整合。例如，某些蛋白如GABA转运蛋白、GABA受体和细胞外基质（ECM）成分，可能通过调控突触的形成和成熟来影响抑制性神经元的功能。此外，星形胶质细胞还能通过调节钙信号和突触再摄取，影响神经元的活动水平。这些机制表明，星形胶质细胞在抑制性神经元的发育和成熟过程中具有多方面的调控作用。

星形胶质细胞与抑制性神经元之间的相互作用可能通过多种分子机制实现。例如，神经生长因子（BDNF）在神经元活动的调控中起重要作用，它不仅影响抑制性神经元的发育，还通过与星形胶质细胞的受体相互作用，促进突触的形成和成熟。此外，成纤维细胞生长因子（FGF）和基质金属蛋白酶（MMP）也被发现与星形胶质细胞和抑制性神经元的相互作用有关。MMP-9的表达和活性可能在调控星形胶质细胞对突触的优化过程中起关键作用，而MMP-1则可能通过影响抑制性突触的成熟，进而影响神经元的活动模式。

星形胶质细胞与抑制性神经元之间的相互作用不仅限于发育阶段，还可能影响成年大脑的功能。例如，通过调控抑制性神经元的活动，星形胶质细胞可能影响大脑的可塑性、感觉处理和行为表现。一些研究显示，星形胶质细胞的活动可能在抑制性神经元的成熟过程中起到关键作用，包括通过影响突触形成和神经网络的整合。此外，星形胶质细胞还可能通过调控突触的再摄取和释放，影响神经元的兴奋性，从而间接调控大脑的整体功能。

尽管已有大量研究揭示了星形胶质细胞与抑制性神经元之间的相互作用，但仍有许多问题尚未解决。例如，星形胶质细胞的自发活动是否对抑制性神经元的发育和成熟是必要的？在什么条件下，星形胶质细胞会分泌影响突触形成的分子？星形胶质细胞对抑制性与兴奋性突触的影响是否具有时间上的差异？它们如何参与GABA转变？不同脑区的星形胶质细胞异质性是否能够解释某些区域抑制性调控出现的时间差异？此外，星形胶质细胞如何与抑制性神经元的不同亚型进行互动？目前对于它们与某些特定类型的抑制性神经元（如切线神经元或神经肽Y神经元）之间的关系仍知之甚少。

未来的研究需要进一步探索这些未解问题，并深入理解星形胶质细胞与抑制性神经元之间的复杂互动机制。通过整合现有的研究成果，科学家们有望揭示星形胶质细胞在神经网络成熟中的关键作用，并为神经发育障碍的治疗提供新的思路。此外，随着技术的进步，例如体内成像和基因编辑方法的发展，研究人员将能够更精确地研究这些细胞间的相互作用，从而为神经科学领域带来更深入的洞见。