高阶三元相互作用：对精神分裂症多尺度网络组织的洞察

《Human Brain Mapping》：Higher-Order Triadic Interactions: Insights Into the Multiscale Network Organization in Schizophrenia

本研究利用矩阵基Renyi信息熵评估三阶交互作用，揭示精神分裂症中脑网络的高阶关联异常。通过多尺度模板提取105个功能脑网络，构建三阶交互张量并采用CP-ALS分解，发现前额叶-默认模式-视觉网络（HC-IT/PL-VI-OT）及基底节-丘脑-边缘系统（SC-BG/ET）存在显著异常，为精神分裂症诊断提供新生物标志物。

　　人类大脑是一个高度复杂且动态变化的系统，其内部的神经网络并非仅由简单的两两连接构成，而是包含了多层次、多维度的交互模式。这些复杂的多向互动在理解精神疾病，尤其是精神分裂症的病理机制方面起着关键作用。传统的脑网络研究主要关注两两连接性，尽管这种方法有助于揭示大脑的基本结构和功能，但其局限性在于无法全面反映大脑内部复杂的非线性互动。因此，研究者们开始探索更高级的多维信息度量方法，以捕捉更丰富的脑网络动态特征。本研究采用了一种基于矩阵的熵函数，用于估计总相关性，从而构建了一种数学框架，能够揭示多变量信息之间的复杂关系。这种方法被应用于从功能性磁共振成像（fMRI）中提取的多尺度脑网络，使我们能够更深入地分析人类大脑在不同尺度下的多向交互模式。此外，这种方法还为精神分裂症的神经科学研究提供了新的视角，有助于揭示与该疾病相关的高阶三元网络互动模式。

大脑的组织结构具有层次性、多向性和多尺度性，这种结构使得大脑能够高效地处理信息，并在不同的神经网络之间维持复杂的相互作用。功能性连接是研究这些互动的重要手段，它为我们提供了一种评估不同脑区之间信息交流的方式。然而，传统的功能性连接分析方法，如皮尔逊相关系数和互信息，仅能反映两两之间的线性或非线性关系，忽略了多变量之间的协同作用和冗余关系。为了弥补这一缺陷，本研究采用总相关性这一指标，能够更全面地捕捉大脑中多个网络之间的复杂互动。这种方法不仅能够揭示神经网络之间的冗余信息，还能识别出协同信息，从而提供对大脑动态行为的更深入理解。

在实际应用中，考虑到计算复杂性和存储限制，我们主要关注三元（即三网络）之间的交互。与两两交互相比，三元交互的数量显著增加，这使得我们能够分析更复杂的神经网络模式。例如，在一个包含105个网络的多尺度脑网络中，两两交互的数量约为105*104/2，而三元交互的数量则达到了105*104*103/6，这反映了三元交互在揭示大脑复杂性方面具有更高的潜力。然而，计算所有三元交互对于单个受试者而言非常耗费计算资源，因此我们采用了高效的计算方式，并利用高性能计算系统，如配备NVIDIA GTX 1080 Ti GPU、双AMD EPYC 7551处理器和350GB内存的集群，以支持大规模数据的处理和分析。

为了更直观地展示这些三元功能性连接模式，我们将三元交互张量转换为二维矩阵，其中交互模式沿对角线分布。这种可视化方法有助于我们更清晰地观察网络之间的复杂关系。同时，我们还采用张量分解技术，特别是具有交替最小二乘法的正则化聚类分解（CP-ALS），以揭示隐藏的潜在因子。通过这种方法，我们不仅能够识别出对三元交互贡献最大的脑网络，还能评估这些网络在不同群体中的差异，从而发现精神分裂症患者与正常对照组之间的异常网络。

在对三元交互张量进行CP-ALS分解时，我们选择了不同的模型阶数（如3、5、8和10），并测试了它们的拟合性能。结果显示，当模型阶数为10时，重构误差最小，表明该模型能够稳定且高效地捕捉三元交互中的关键模式。通过这一方法，我们成功地提取了10个主要的潜在因子，并对每个因子中贡献最大的三个脑网络进行了识别。这些网络包括视觉网络（VI-OT）、高认知网络（HC-IT/FR）和小脑网络（CB）等，它们在精神分裂症患者中表现出显著的异常。

研究发现，三元网络在精神分裂症中显示出重要的异常特征。例如，视觉网络（VI-OT）和小脑网络（CB）在患者中表现出显著的变化，这与感知处理和运动协调功能的障碍密切相关。此外，三元网络（TN）中的默认模式网络（DM）、显著性网络（SA）和中央执行网络（CE）也显示出明显的异常，这与认知控制和自我调节能力的受损有关。这些发现不仅有助于我们理解精神分裂症的神经机制，还可能为疾病的诊断和治疗提供新的生物标志物。

在方法论方面，本研究采用了基于空间约束的独立成分分析（scICA）方法，具体使用了多变量目标优化独立成分分析（MOO-ICAR）框架。该方法通过利用预定义的网络模板作为参考，能够更准确地提取个体化的脑网络。我们使用了名为“NeuroMark_fMRI_2.2”的多尺度网络模板，该模板基于超过10万例受试者的数据构建，能够覆盖整个大脑的多个功能区域。通过这种方法，我们不仅能够获得个体化的脑网络，还能追踪其随时间的变化趋势，从而揭示大脑功能的动态特性。

此外，为了估计总相关性，我们采用了一种基于矩阵的熵函数，该函数能够更有效地捕捉多变量之间的信息依赖关系。这种方法结合了瑞利熵（Rényi entropy）和联合熵（joint entropy）的概念，通过计算不同脑网络之间的信息共享程度，揭示它们之间的多向交互。为了进一步优化计算效率，我们选择了适当的高斯核宽度，以确保在不丢失信息的前提下，避免计算饱和。我们采用银曼法则（Silverman's rule of thumb）来确定高斯核的宽度，并将其设置为0.8，以平衡信息的准确性和计算的可行性。

通过上述方法，我们不仅能够揭示大脑网络之间的复杂交互模式，还能够识别出精神分裂症患者中异常的网络。这些网络在功能上可能具有重要的临床意义，例如视觉网络的异常可能与感知障碍有关，而高认知网络的异常则可能与认知功能的下降相关。这些发现为精神分裂症的神经机制提供了新的视角，并为未来的诊断和治疗策略提供了理论依据。

本研究的另一个重要贡献在于，它不仅适用于精神分裂症，还具有广泛的应用前景。基于多向交互的方法可以应用于其他脑疾病，如抑郁症、自闭症谱系障碍等，甚至可以推广到其他信号分析领域，如心电图（ECG）、脑电图（EEG）等。这表明，基于多向信息度量的方法在理解复杂系统的动态行为方面具有普遍的适用性。此外，研究还指出，尽管当前的方法已经取得了重要进展，但仍存在一些挑战，例如计算复杂度、高维数据的处理以及如何更准确地识别潜在因子等。因此，未来的研究可以进一步探索其他信息度量方法，如交互信息（II）和部分信息分解（PID），以更全面地理解多变量之间的复杂关系。

总的来说，本研究通过引入基于矩阵的熵函数和张量分解技术，为分析大脑的多向交互提供了新的方法。这种方法不仅能够揭示大脑内部的复杂动态模式，还能帮助识别精神分裂症等疾病的异常网络。研究结果表明，三元网络在精神分裂症中发挥着关键作用，这可能与疾病相关的认知、感知和执行功能障碍有关。通过这种方法，我们能够更全面地理解大脑的功能组织及其在病理状态下的变化，为神经科学和精神医学研究提供新的思路和工具。同时，研究还强调了多向交互在信号分析中的广泛应用潜力，为未来的研究开辟了新的方向。