Fornix在阿尔茨海默病患者中通过针对DLPFC的rTMS介导脑网络中的信息传播：一项随机对照试验

《CNS Neuroscience & Therapeutics》：Fornix Mediates Information Propagation in Brain Networks Following DLPFC-Targeted rTMS in Alzheimer's Disease: A Randomized Controlled Trial

阿尔茨海默病（AD）患者接受左前额叶皮层重复经颅磁刺激（rTMS）治疗14天，通过功能性连接性分析发现治疗后右侧fornix的有效连接性显著增强，影响前额顶网络、躯体运动网络及白质纤维束相关网络，与MMSE评分提升呈正相关。DTI未显示显著结构变化。

　　本研究探讨了重复经颅磁刺激（rTMS）在阿尔茨海默病（AD）患者中的作用，特别是rTMS是否能够通过调节与记忆相关的白质（WM）束来改善脑功能和认知表现。研究采用了三盲、随机和假刺激对照设计，对73名AD患者进行了为期14天的rTMS治疗，其中44人接受真实的rTMS刺激，25人接受假刺激。通过功能磁共振成像（fMRI）数据的Granger因果分析（GCA）和扩散张量成像（DTI）参数的比较，研究者评估了rTMS对脑网络和白质结构的影响。

### 研究背景与意义

阿尔茨海默病是一种进行性的神经退行性疾病，其特征是淀粉样蛋白β（Aβ）沉积和神经纤维缠结，导致大脑异常的电活动。作为一种非侵入性治疗手段，rTMS能够通过快速改变磁场来调节大脑的电活动。近年来，研究发现rTMS对AD患者的认知功能具有一定的改善作用。例如，针对AD患者左侧角回的rTMS治疗能够增强默认模式网络的功能，而对轻度认知障碍患者的双侧DLPFC刺激则能改善显著网络和前顶叶网络的功能。然而，rTMS是否能够通过调节与记忆相关的白质束，间接影响脑网络功能，仍然缺乏系统研究。

白质束在大脑的记忆回路中起着至关重要的作用，尤其是双侧穹窿体（fornix），它连接双侧海马体，并在认知和情景记忆中发挥重要作用。穹窿体损伤通常会导致学习和记忆能力的严重下降，而研究还表明，穹窿体萎缩可以有效预测AD的发病，甚至在临床症状出现之前。因此，探索rTMS对穹窿体功能的影响，有助于理解其在AD治疗中的潜在机制。

此外，研究表明，白质的血氧水平依赖（BOLD）信号并非噪声，而是具有生理功能。在多种神经精神疾病中，如精神分裂症、帕金森病和AD，都出现了白质功能变化的证据。先前的研究已经发现，针对AD患者角回的rTMS能够增强角回与激活白质区域之间的功能连接。因此，研究者推测，rTMS可能通过调节白质束的功能，从而影响AD患者的记忆相关网络。

### 研究方法

本研究采用fMRI和DTI相结合的方法，评估rTMS对AD患者脑功能和结构的影响。首先，研究者使用Data Processing Assistant for Resting-State fMRI（DPARSF）和SPM12软件对fMRI数据进行预处理，包括去除前10个时间点、切片时间校正、头部运动校正等。处理后的数据进一步进行Granger因果分析，以评估穹窿体与全脑体素之间的有效连接变化。

在Granger因果分析中，研究者将穹窿体作为种子区域，分别分析左右两侧的因果效应。此外，研究还对DTI数据进行了处理，包括使用FSL软件对Eddy电流和运动进行校正，并提取每个个体的分数各向异性（FA）和平均扩散率（MD）参数，以评估rTMS对脑结构可塑性的影响。为了确保数据的准确性，研究者对所有分析结果进行了多重比较校正，采用高斯随机场（GRF）方法，确保统计显著性。

### 研究结果

研究结果显示，接受真实rTMS刺激的AD患者在治疗后，其穹窿体与全脑体素之间的有效连接显著增强。具体而言，左穹窿体的有效连接主要集中在右侧的上顶叶区I，而右穹窿体的有效连接则分布在多个脑区，包括右侧的后中央皮层、右侧的顶叶区II、右侧的岛叶区、右侧的额叶区和右侧的上顶叶区II。这些结果表明，rTMS可能通过增强穹窿体与这些脑区之间的有效连接，间接改善AD患者的认知功能。

进一步的分析显示，有效连接的变化与临床症状改善之间存在显著的正相关关系。例如，左穹窿体对右侧上顶叶区I的有效连接增强与MMSE评分的改善密切相关。这表明，rTMS可能通过增强皮层与穹窿体之间的有效连接，从而改善AD患者的认知表现。然而，假刺激组也观察到了类似的临床改善，这可能与安慰剂效应有关。

在结构层面，研究者对DTI参数进行了比较，发现14天的rTMS治疗并未引起穹窿体或相关白质束的显著结构变化。这可能是因为rTMS的短期效应主要体现在功能层面，而非结构层面。然而，研究者指出，延长rTMS的治疗时间可能有助于诱导结构可塑性变化。

### 研究讨论

本研究揭示了rTMS在AD中的潜在作用机制。研究发现，rTMS能够通过增强穹窿体与皮层之间的有效连接，改善AD患者的认知功能。这表明，穹窿体作为记忆回路的关键路径，在rTMS的治疗效果中起到了桥梁作用。此外，研究还发现，rTMS对穹窿体的影响具有右侧偏侧化特征，即右穹窿体在治疗后表现出更强的连接能力。这可能与AD患者大脑左右半球的不对称性有关，右半球可能在某些认知功能上更具可塑性。

研究者还讨论了rTMS对白质网络的影响。与灰质网络相比，白质网络可能更容易受到rTMS的调节。这可能是因为白质网络在信息传递和整合中起着关键作用，而rTMS能够通过调节这些网络的连接模式，增强大脑的整体功能。例如，研究发现，rTMS治疗能够增强前顶叶网络和躯体运动网络的连接，这可能有助于改善AD患者的执行功能和运动协调能力。

此外，研究者还比较了fMRI和DTI在评估rTMS效果中的敏感性。尽管DTI未发现显著的结构变化，但fMRI显示了功能层面的可塑性变化。这可能是因为fMRI对功能连接的检测更为敏感，而DTI对结构变化的检测需要更长的治疗时间。因此，研究者认为，短期的rTMS治疗可能更适合评估功能可塑性，而长期治疗可能有助于结构变化的观察。

### 研究局限性与未来方向

尽管本研究提供了重要的证据，但仍存在一些局限性。首先，假刺激组的样本量较小，这可能影响安慰剂效应的评估。其次，由于治疗时间较短，未观察到明显的DTI变化，未来的研究可以考虑延长治疗周期，以观察结构层面的可塑性。此外，研究对象的纳入基于临床诊断，而非病理诊断，未来的研究可以扩大纳入标准，以验证rTMS在不同类型的AD患者中的普遍性。

总的来说，本研究为rTMS在AD治疗中的应用提供了新的视角，强调了白质束在调节脑功能中的重要作用。未来的研究需要进一步探索rTMS的长期效果，以及其在不同脑网络中的具体作用机制，以期为AD的非侵入性治疗提供更坚实的科学基础。