右美托咪定通过α2-肾上腺素能受体通路以性别和细胞特异性方式减轻幼鼠创伤性脑损伤后神经元和小胶质细胞铁死亡

《Molecular Neurobiology》：Sex- and cell type-specific effects of dexmedetomidine on ferroptosis in neurons and microglia following traumatic brain injury in juvenile mice

本研究针对创伤性脑损伤（TBI）后急性期未成熟大脑中铁死亡（ferroptosis）的细胞和性别特异性机制展开探索。研究人员利用幼鼠模型，发现TBI可诱导神经元和小胶质细胞出现差异性的铁代谢紊乱、脂质过氧化及神经炎症反应。使用右美托咪定（DEX）干预后，显著改善了运动功能，减轻了铁超载和氧化损伤，并降低了促炎因子表达。该研究揭示了DEX通过调节α2-肾上腺素能受体（ADRA2A/ADRA2B）表达发挥神经保护作用，为开发针对TBI后铁死亡的精准治疗方案提供了理论依据。

　　

创伤性脑损伤（TBI）是导致儿童死亡和长期残疾的主要原因之一，尤其在急性损伤阶段，未成熟大脑对氧化应激和铁代谢紊乱具有高度敏感性。铁死亡（ferroptosis）作为一种铁依赖性的调节性细胞死亡形式，在TBI后继发性神经损伤中扮演关键角色。其特征包括细胞内铁超载、谷胱甘肽（GSH）耗竭、抗氧化酶GPX4（glutathione peroxidase 4）活性降低以及脂质过氧化产物（如4-HNE和MDA）积累。尽管以往研究多在成年动物中进行，未成熟大脑因其较高的不饱和脂肪酸含量、旺盛的氧耗及较低的抗氧化能力，更易发生铁死亡，但相关机制尤其是细胞类型和性别特异性反应仍不清楚。

右美托咪定（dexmedetomidine, DEX）是一种高选择性α2-肾上腺素能受体（α2-AR）激动剂，已被美国FDA批准用于重症监护镇静，并显示具有抗炎、减轻内质网应激和神经保护作用。然而，DEX是否能够抑制TBI后神经元和小胶质细胞的铁死亡，以及是否存在性别和细胞类型的差异，尚属未知。

为此，Jie Fan、Stefanie Tasevski等人在《Molecular Neurobiology》上发表研究，利用幼鼠TBI模型，综合运用行为学测试、细胞分离与培养、分子生物学及免疫组化技术，系统评价了DEX在急性期对铁死亡及相关通路的影响。

研究人员使用的主要技术方法包括：通过冲击加速模型制备幼鼠TBI模型；分别从同一动物脑中同步分离神经元和小胶质细胞进行原代培养；使用qPCR检测铁代谢、氧化应激和炎症相关基因表达；借助线粒体脂质过氧化荧光探针评估铁死亡；采用免疫荧光共定位分析铁离子、4-HNE和MDA积累；并利用组织化学方法在脑切片上进行细胞类型特异性标记。

研究结果显示，TBI可引起急性期显著的铁死亡反应。在TBI后6小时，损伤组动物出现体重下降、握力减弱和旋转杆表现受损，同时神经元和小胶质细胞均出现铁积累、脂质过氧化和线粒体氧化应激增加。这些变化在雄性（MN和MM）和雌性（FN和FM）动物中均存在，但具体分子表达具有细胞和性别特异性。

基因表达分析表明，TBI后多个铁死亡相关基因发生显著改变。IREB2、TFRC（transferrin receptor）、FTH1（ferritin heavy chain 1）等在神经元或小胶质细胞中表达下调，而HMOX1（heme oxygenase 1）、CHAC1（glutathione-specific gamma-glutamylcyclotransferase 1）、ACSL4（acyl-CoA synthetase long-chain family member 4）等则明显上升。这些变化在雌性动物或小胶质细胞中往往更为显著。例如，在雌性神经元中，IREB2和TFRC的下调更为明显；而ACSL4——一个促进多不饱和脂肪酸磷脂合成并加剧脂质过氧化的关键酶——在雄性神经元中上升更显著。

研究还发现，DEX处理能显著缓解这些异常变化。DEX不仅改善了行为表现，还降低了脑内铁沉积、4-HNE和MDA水平，并抑制了促炎细胞因子（如TNF-α、IL-1β、IL-6）的表达。此外，DEX逆转了TBI引起的GPX4、xCT（即SLC7A11，system Xc?轻链）、GSS（glutathione synthetase）等抗氧化基因的下调，说明其通过增强抗氧化防御系统抑制了铁死亡。

这些保护效应呈现明显的细胞和性别特异性。在雄性动物中，DEX对神经元的铁积累和脂质过氧化抑制效果更好；而在小胶质细胞中，DEX的抗炎和抗氧化作用在雌雄中均较显著，但在雌性小胶质细胞中，某些基因（如CHAC1）的调控幅度更大。

机制上，研究人员考察了α2-肾上腺素能受体亚型（ADRA2A和ADRA2B）的表达。发现TBI后小胶质细胞中这两种受体表达显著上升，而在神经元中变化不明显。这表明DEX可能主要通过作用于小胶质细胞上的α2-AR发挥抗炎和抗铁死亡作用。此外，受体表达的性别差异（如ADRA2A在雌性神经元中表达较高）部分解释了DEX效应上的性别特异性。

本研究系统揭示了TBI后未成熟大脑中铁死亡反应的细胞类型和性别特异性，并首次阐明DEX通过调控α2-AR表达，以细胞和性别依赖的方式减轻铁死亡和神经炎症。这不仅深化了对TBI病理机制的理解，也为临床开发针对不同性别和细胞类型的精准神经保护策略提供了重要实验依据。未来研究可进一步探讨DEX在不同时间窗口的疗效及其在长程恢复中的作用，以推动其向临床转化。