肥厚型心肌病：患者诊断时年龄对遗传学研究结果、临床表现、预后以及家族筛查效果的影响

《Stroke: Vascular and Interventional Neurology》：Hypertrophic Cardiomyopathy: The Impact of Age at Diagnosis of the Proband on Genetic Yield, Clinical Presentation, Outcomes, and Yield of Family Screening

该研究分析丹麦东部地区2006-2023年612例HCM患者及919名亲属的队列数据，发现患者年龄越大，左心室肥厚越少但高血压、房颤风险越高，总死亡率随年龄增长而上升，但心血管死亡率相似。尽管年轻患者家庭筛查阳性率更高，但所有年龄组的筛查收益及HCM发病率无显著差异，支持现有无论年龄均需筛查的指南。

　　高血压性心肌病（HCM）是一种常见的遗传性心脏病，其患病率约为1:500至1:200，可以在任何年龄出现。由于其临床表现多样且具有家族性影响，HCM的诊断和管理一直是一个重要的研究领域。尽管早期诊断通常与更严重的临床结果相关，但年龄对HCM的临床表现、遗传发现以及家族筛查的收益影响尚不明确。随着老年人群中HCM诊断人数的增加，进一步研究这种疾病在不同年龄段的特征及其对家族筛查的影响变得尤为重要。

本研究通过回顾性队列研究，分析了在丹麦东部地区（2006年至2023年）接受HCM筛查的家庭。研究纳入了612名被诊断为HCM的先证者（占62%为男性；中位年龄为56岁；中位随访时间为9年）和919名亲属（占45%为男性；中位年龄为42岁）。研究发现，先证者的诊断年龄与某些临床特征和遗传结果密切相关。具体而言，随着诊断年龄的增加，先证者更可能出现左心室流出道梗阻、高血压和心房颤动，但左心室肥厚和室性心律失常的发生率则较低。此外，诊断年龄较大的先证者全因死亡率更高，但心血管死亡率并未显著差异。在遗传检测方面，诊断年龄较大的先证者携带“可能致病/致病”遗传变异的比例显著低于诊断年龄较小的先证者，这可能表明HCM在老年人群中的表现更多受到非遗传因素的影响。

研究还评估了不同诊断年龄对家族筛查收益的影响。结果显示，尽管诊断年龄较小的先证者在家族筛查中具有更高的遗传检测阳性率，但无论先证者的诊断年龄如何，其亲属中HCM的总体患病率和随访期间的新发病例比例均相似。这意味着，无论先证者的诊断年龄如何，家族筛查的收益大致相同，支持当前推荐的统一筛查和随访策略。此外，研究发现，先证者的诊断年龄与亲属在筛查期间的不良事件发生率没有显著关联，这进一步表明HCM的遗传传递模式在不同年龄段的先证者中保持一致。

值得注意的是，尽管诊断年龄较大的先证者在遗传检测中携带“可能致病/致病”变异的比例较低，但他们的家族中仍可能有HCM的病例。这可能是因为遗传变异在某些情况下具有较低的表达率，或者HCM在老年人中更多由多基因因素和合并症共同作用所致。因此，对于诊断年龄较大的先证者，遗传检测的收益可能不如年轻先证者显著，但家族筛查仍然是必要的，以识别潜在的HCM患者。

在临床表现方面，研究发现，诊断年龄较大的先证者更常出现高血压、缺血性心脏病和慢性阻塞性肺疾病等合并症。这些合并症可能影响HCM的临床表现，使得诊断年龄较大的患者表现出不同的症状和体征。例如，他们更常出现呼吸困难，但其他症状的负担与年轻患者相似。此外，诊断年龄较大的先证者左心室流出道梗阻的严重程度更高，这可能与他们较高的血压水平和更复杂的病理生理机制有关。

在遗传研究方面，研究发现，携带“可能致病/致病”遗传变异的先证者中，诊断年龄较小的群体比例较高。这表明，HCM在年轻人群中更可能由单基因突变引起，而老年人群中的HCM可能更多由多基因因素和环境因素共同作用导致。因此，对于诊断年龄较大的患者，遗传检测的敏感性和特异性可能不如年轻患者。这一发现对于临床实践具有重要意义，因为它提示我们可能需要对老年HCM患者采取不同的遗传检测策略。

研究还发现，无论先证者的诊断年龄如何，其亲属中HCM的总体患病率和随访期间的新发病例比例均相似。这表明，HCM的遗传传递模式在不同年龄段的先证者中保持一致，支持当前的家族筛查建议。然而，诊断年龄较大的先证者家族中，亲属的筛查结果可能更多受到合并症和年龄的影响，因此需要进一步研究这些因素如何影响家族筛查的准确性和效率。

此外，研究还探讨了诊断年龄对亲属的不良事件发生率的影响。结果显示，诊断年龄较大的先证者亲属在随访期间出现植入式心脏除颤器（ICD）植入和心房颤动的风险更高，但HCM的发病率并未因先证者的诊断年龄而显著变化。这表明，尽管诊断年龄较大的先证者可能对亲属的不良事件风险产生一定影响，但HCM的遗传风险仍然保持一致。

综上所述，本研究揭示了HCM诊断年龄对先证者临床特征、遗传发现和家族筛查收益的影响。尽管诊断年龄较大的先证者在某些方面表现出不同的临床表现和遗传特征，但家族筛查的收益和HCM的发病率在不同诊断年龄的先证者中保持相似。这一发现支持了当前推荐的统一筛查和随访策略，即无论先证者的诊断年龄如何，都应进行家族筛查。然而，对于诊断年龄较大的患者，可能需要更多的关注其合并症和多基因因素的影响，以优化个体化管理和风险分层策略。未来的研究应进一步探索HCM在不同年龄段的遗传和环境因素，以更好地理解其发病机制和临床表现，并为患者和家属提供更精准的诊断和治疗建议。