星形胶质细胞Ror2介导的脑部和肠道稳态失衡会加剧胸廓手术后持续性疼痛

《Frontiers in Aging Neuroscience》：Astrocytic Ror2-induced imbalance in brain and gut homeostasis contributes to chronic post-thoracotomy pain

本研究探讨受体酪氨酸激酶样孤儿受体2（Ror2）在慢性术后疼痛（CPTP）发展中的作用，发现Ror2通过调控前扣带回皮质（ACC）星形胶质细胞的A1/A2平衡，促进CCL2和CXCL1分泌，并影响肠道短链脂肪酸（SCFAs）水平。鞘内注射AAV介导的Ror2敲低显著缓解疼痛行为，恢复胶质细胞平衡，并提升SCFAs水平，提示Ror2是CPTP治疗的潜在靶点。

　　在现代医学研究中，慢性疼痛已成为影响人类生活质量的重要问题之一，尤其是在手术后，如胸廓切开术后慢性疼痛（CPTP）等。CPTP不仅对患者的身体健康造成严重影响，还可能引发一系列并发症，包括肺部感染、肺不张、长期住院以及心理障碍等。因此，深入研究CPTP的发病机制，对于开发有效的治疗策略具有重要意义。本文探讨了前扣带回皮层（ACC）中Ror2表达的变化及其对CPTP发展的影响，并进一步揭示了肠道菌群在这一过程中的作用。

研究发现，在CPTP模型中，ACC中的星形胶质细胞表现出显著的Ror2表达升高，并且主要极化为A1型星形胶质细胞。这种极化现象伴随着CCL2和CXCL1等趋化因子的分泌增加，而肠道来源的短链脂肪酸（SCFAs）水平则相应降低。这些结果表明，Ror2可能通过调节星形胶质细胞的极化状态，影响ACC的神经炎症反应，并进一步影响肠道菌群的代谢产物水平。为了验证这一假设，研究者采用腺相关病毒（AAV）载体，通过鞘内注射的方式，特异性地在ACC星形胶质细胞中敲低Ror2的表达。

实验结果显示，Ror2的抑制显著缓解了胸廓切开术后引起的机械性痛觉过敏和冷痛过敏。同时，敲低Ror2能够恢复ACC中A1/A2星形胶质细胞的平衡，降低CCL2和CXCL1的表达，并提高肠道SCFAs的水平。这些发现为理解CPTP的发病机制提供了新的视角，即Ror2在星形胶质细胞中的作用可能涉及多个层面的相互作用，包括神经炎症反应的调控、趋化因子的分泌以及肠道菌群代谢产物的改变。

在神经炎症方面，研究指出，星形胶质细胞和小胶质细胞的激活是疼痛发生的重要因素之一。趋化因子如CCL2和CXCL1在这一过程中发挥关键作用，它们能够激活周围神经感觉神经元，导致机械性和热觉过敏。此外，趋化因子的分泌与神经炎症密切相关，而这些趋化因子的水平在CPTP模型中显著升高。因此，研究Ror2对趋化因子表达的影响，有助于进一步揭示其在慢性疼痛中的作用机制。

在肠道菌群方面，短链脂肪酸作为肠道微生物群的主要代谢产物，被广泛认为在调节神经功能和免疫反应中具有重要作用。研究表明，SCFAs能够通过肠-脑轴影响中枢神经系统，而CPTP模型中SCFAs的水平显著下降，提示其可能与慢性疼痛的发生和发展有关。通过抑制Ror2，研究发现SCFAs的水平得以恢复，这表明Ror2可能通过调控星形胶质细胞的反应性，间接影响肠道菌群的代谢功能。

研究还指出，Ror2在星形胶质细胞中的表达变化可能影响其极化状态，进而影响趋化因子的分泌和神经炎症的进程。在CPTP模型中，Ror2的抑制不仅能够减少趋化因子的表达，还能够恢复星形胶质细胞的正常功能，减轻其对神经系统的负面影响。此外，研究发现，Ror2的抑制能够有效改善疼痛行为，如机械性痛觉过敏和冷痛过敏，这表明其可能成为一种新的治疗靶点。

在实验方法上，研究采用了多种技术手段，包括行为学评估、Western blot、免疫荧光染色和气相色谱-串联质谱（GC-MS）分析等。这些方法不仅能够准确评估疼痛行为的变化，还能深入探讨Ror2对星形胶质细胞极化状态和趋化因子表达的影响。通过这些技术，研究者能够全面了解Ror2在CPTP中的作用机制，并为未来的治疗策略提供理论依据。

综上所述，本文通过系统的实验设计和多维度的分析方法，揭示了Ror2在CPTP中的重要作用。研究发现，Ror2的表达变化与星形胶质细胞的极化状态、趋化因子的分泌以及肠道SCFAs的水平密切相关。这些发现不仅为慢性疼痛的发病机制提供了新的见解，还为开发针对星形胶质细胞和肠道菌群的干预策略奠定了基础。未来的研究需要进一步探讨Ror2在不同疼痛模型中的具体作用，以及如何通过调控肠道菌群来改善慢性疼痛的预后。