氧化应激诱导的应激颗粒：神经退行性疾病中蛋白质聚集的关键因素

《Frontiers in Neuroscience》：Oxidative stress-induced stress granules: a central link to protein aggregation in neurodegenerative diseases

应激小体通过氧化应激介导的相分离机制促进神经退行性疾病中tau、TDP43等蛋白异常聚集，其病理转化取决于应激时长及修饰类型，为开发靶向氧化应激和SG稳态的治疗策略提供新方向。

　　蛋白质在细胞内的异常聚集是多种神经退行性疾病的重要标志，其中包括阿尔茨海默病（AD）、肌萎缩侧索硬化症（ALS）、额颞叶痴呆（FTD）、路易体痴呆（synucleinopathies）以及朊病毒疾病。这些聚集现象通常涉及特定蛋白质，如微管相关蛋白tau（MAPT）、TDP43、FUS、朊病毒蛋白（PRNP）和α-突触核蛋白（SNCA）。近年来，研究发现异常的应激颗粒（stress granules, SGs）在这些疾病的毒性蛋白聚集过程中发挥关键作用。SGs是一种无膜结构的细胞质动态组装体，通过RNA结合蛋白（RBPs）的液-液相分离（LLPS）以及停滞的mRNA形成，帮助细胞应对各种应激环境。

在正常生理条件下，SGs是短暂存在的，一旦应激解除，它们会迅速解聚。然而，当细胞经历慢性或持续的应激时，SGs可能会转变为持久存在的结构，从而成为与年龄相关神经退行性疾病相关的病理性蛋白聚集的成核中心。这种转变不仅影响SGs的动态特性，还可能干扰细胞的蛋白质和RNA稳态，导致神经元功能受损。值得注意的是，某些疾病相关蛋白，如tau蛋白，本身也参与SGs的形成。研究显示，tau与SGs的相互作用可以促进tau蛋白的聚集，并加速tauopathy（tau相关疾病）的发展。

尽管已有大量研究揭示了SGs与蛋白聚集之间的联系，但目前仍不清楚具体是什么细胞应激因素和后翻译修饰（posttranslational modifications, PTMs）促使生理性的SGs转变为病理性蛋白聚集。新的研究证据表明，氧化应激可能是这一转变的关键上游因素。氧化应激在多种神经退行性疾病中普遍存在，其作用机制涉及多个层面，包括对关键氨基酸残基的氧化、改变SGs的组成以及影响其动态行为。例如，一些研究表明，氧化剂如砷酸盐和百草枯能够氧化半胱氨酸残基，这在诱导TDP43在SGs中的相分离过程中起着重要作用，最终导致病理性聚集。相比之下，由非氧化应激因素（如嘌呤霉素）诱导的SGs则无法引发蛋白聚集，除非同时存在氧化应激。

在tau蛋白方面，氧化应激同样被证明是其聚集过程的重要驱动因素。例如，研究显示，钠砷酸盐诱导的氧化应激可以导致TIA-1（SGs的经典标志物）的上调以及tau蛋白的磷酸化。这种磷酸化在阿尔茨海默病中是一个重要特征，能够促进tau蛋白的相分离和聚集。长期或反复的氧化应激，结合TIA-1和磷酸化tau蛋白的升高，可能会在SGs内部形成一个促进病理性聚集的微环境。因此，SGs可能代表了连接氧化损伤、蛋白修饰和聚集形成的关键机制桥梁。

然而，关于具体哪些tau蛋白形式参与SGs的形成，仍存在许多未解的问题。目前的研究表明，tau蛋白在应激条件下的定位可能会从轴突和树突区转移到细胞体区域，以促进SGs的形成。但这种转变是否意味着与维持微管稳定性的tau蛋白形式不同，仍然是一个悬而未决的问题。如果同一形式的tau蛋白既参与SGs的形成又参与微管的稳定，那么在应激过程中可能会导致微管结构的破坏，进而影响细胞的正常功能。因此，更有可能的是，核内的tau蛋白形式参与SGs的形成，而这种形式的tau蛋白在疾病条件下表现出增强的SGs结合能力，从而影响SGs的动态特性，并参与神经退行性疾病的发展。

此外，SGs的形成和功能还受到其他因素的影响，包括特定的基因突变和后翻译修饰。例如，一些研究表明，SGs相关基因如MAPT、TARDBP（TDP43）、FUS、ATXN2、TIA1和HNRNPA1的突变会导致SGs动态性的破坏、解聚能力的减弱以及聚集倾向的增强。这些基因突变可能通过改变SGs的组成或影响其相分离过程，进而促进病理性蛋白聚集的发生。值得注意的是，大多数关于氧化应激与SGs动态相互作用的研究都是基于人工氧化剂（如钠砷酸盐、过氧化氢）在细胞模型中的实验，而在体内自然条件下，是否存在类似的氧化修饰和相行为仍缺乏直接证据。因此，进一步的研究需要关注生理条件下相关的应激模式，以及不同蛋白形式和后翻译修饰对SGs形成和功能的影响。

随着对SGs与氧化应激相互作用机制的深入理解，研究者们开始意识到SGs在神经退行性疾病中的重要性不仅限于其作为病理性聚集的成核中心，还可能成为疾病诊断和治疗的新靶点。例如，SGs的动态特性可以作为早期诊断的生物标志物，而通过调节SGs的组成和稳定性，可能能够开发出新的神经保护疗法。此外，SGs与氧化应激的相互作用机制还可能为开发针对特定蛋白聚集的干预策略提供理论依据。因此，深入研究SGs的形成、动态和功能，特别是在氧化应激条件下的表现，将有助于揭示神经退行性疾病的发展机制，并为未来的临床干预提供新的思路。

总的来说，SGs作为应激响应的一部分，在神经退行性疾病中的作用机制复杂且多面。它们不仅在细胞应对应激时起到保护作用，还可能在某些情况下转变为促进病理性蛋白聚集的结构。这一转变的关键因素包括氧化应激、特定的蛋白突变以及后翻译修饰。因此，理解SGs与这些因素之间的相互作用，对于揭示神经退行性疾病的发展机制具有重要意义。同时，这也为开发新的治疗策略提供了可能，例如通过调控SGs的动态特性或干预氧化应激，从而减缓或逆转蛋白聚集过程。未来的研究需要更加系统地探索SGs的形成机制、动态行为以及其与氧化应激之间的相互作用，这将有助于推动神经退行性疾病的精准诊断和治疗。