综述：亨廷顿病中的睡眠功能障碍和昼夜节律紊乱

《Frontiers in Neurology》：Dysfunctions of sleep and the circadian rhythm in Huntington’s disease

睡眠障碍与昼夜节律紊乱在亨廷顿病（HD）中早于运动症状出现，表现为睡眠碎片化、深睡眠减少、失眠及相位延迟，并可能与神经退行化形成双向关系。睡眠通过调节小胶质系统蛋白清除和clock基因表达影响疾病进展。客观评估如多导睡眠图（PSG）和活动监测（actigraphy）显示HD患者睡眠结构异常且随病情加重。治疗策略包括褪黑素、orexin受体拮抗剂、限时进食及光疗，但需更多临床试验验证。睡眠管理或成改善预后的潜在靶点。

　　睡眠障碍和昼夜节律紊乱在亨廷顿舞蹈症（Huntington’s disease, HD）中极为常见，且近年来通过主观评估和客观技术手段得到了越来越多的研究关注。这些障碍不仅表现为睡眠结构的异常，还涉及昼夜节律的失调，常常在运动症状出现之前数年就已经显现。本文综述了睡眠功能障碍在HD中的临床意义及其与神经退行性过程之间的潜在双向关系，探讨了可能影响症状进展和疾病负担的机制，并总结了目前针对睡眠和昼夜节律紊乱的治疗策略。

亨廷顿舞蹈症是一种由常染色体显性遗传引起的进行性神经退行性疾病，其病因是位于亨廷顿蛋白（HTT）基因第1外显子中CAG三核苷酸重复次数的异常增加。这种遗传突变导致神经元中产生有毒的蛋白质积累，进而引发运动、认知和精神症状。通常，这些症状在35至50岁之间开始显现，而CAG重复次数越多，症状出现的年龄越早。神经退行性变化主要影响基底节，尤其是尾状核、苍白球和壳核，其体积可能缩小至正常值的70%。然而，这些变化并非局限于基底节，而是广泛影响大脑的其他区域。

尽管睡眠障碍和昼夜节律紊乱在HD中的重要性逐渐被认识，但它们往往未被充分重视。越来越多的研究表明，这些异常不仅与疾病并存，还可能在临床症状出现之前就已经存在，从而对认知功能和精神症状的进展产生影响。在健康人群中，短期睡眠剥夺（如轮班工作或时差）会导致认知能力下降、情绪不稳定、冲动行为和抑郁倾向。而在HD患者中，由于严重的神经退行性负担，睡眠障碍的影响可能更为显著。例如，睡眠结构的紊乱可能与神经炎症、突触调节功能受损以及大脑清除毒性蛋白的能力下降有关。这些机制可能共同作用，加速神经退行性过程并加重疾病的整体负担。

从临床角度来看，HD患者常见的睡眠障碍包括夜间异常运动行为、失眠、以及较少见的睡眠呼吸障碍和快速眼动睡眠行为障碍（RBD）。在一项针对HD患者的研究中，88%的患者在被直接询问时承认存在主观上的睡眠问题，这一比例显著高于健康对照组。此外，使用匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）评估的数据显示，HD患者的睡眠障碍发生率高达58.1%，而健康人群仅为34.9%。这些结果表明，睡眠障碍在HD中具有重要的临床意义，并可能成为评估疾病进展的潜在生物标志物。

在客观评估方面，多项研究利用多导睡眠图（polysomnography, PSG）技术发现，睡眠障碍可能在HD的前驱阶段就已经出现。PSG能够记录脑电图（EEG）、肌电图（EMG）和眼电图（EOG），从而提供详细的睡眠结构分析。研究发现，HD患者的睡眠效率降低，浅睡眠时间增加，深睡眠和快速眼动睡眠（REM）时间缩短，且睡眠碎片化现象显著。此外，PSG还显示，HD患者在夜间出现频繁的睡眠阶段转换，这可能与神经退行性变化有关。这些异常在疾病的早期阶段尤为明显，随着病情进展而加剧。

昼夜节律紊乱在HD中的表现形式包括延迟睡眠相位、夜间活动增加以及日间睡眠减少。研究发现，HD患者的血清褪黑素水平降低，且其分泌峰的时间向后移动，这可能与睡眠相位的延迟有关。此外，使用活动监测仪（actigraphy）进行的长期观察显示，HD患者的昼夜活动模式出现异常，表现为夜间活动比例增加。值得注意的是，这些昼夜节律变化可能在疾病尚未出现明显临床症状时就已经存在，提示其可能是HD的早期标志。

睡眠障碍与HD的神经退行性过程之间可能存在复杂的相互作用。一方面，神经退行性变化可能直接破坏与睡眠和昼夜节律调控相关的脑区，如脑干和下丘脑，从而导致睡眠障碍。另一方面，睡眠障碍本身可能通过多种机制加剧神经退行性过程，包括促进神经炎症、干扰突触可塑性以及影响大脑清除毒性蛋白的能力。例如，睡眠期间的慢波睡眠（SWS）是大脑清除β-淀粉样蛋白和tau蛋白等毒性物质的关键时期，而睡眠碎片化可能削弱这一过程，导致病理蛋白的积累。

在HD患者中，睡眠障碍与认知功能下降之间存在显著关联。多项研究表明，睡眠质量的下降与执行功能、注意力和心理运动速度的损害密切相关。例如，一项纵向研究发现，睡眠维持性失眠的严重程度与血清神经丝蛋白轻链（NfL）水平升高有关，而NfL是神经退行性变化的生物标志物。这提示睡眠障碍可能在一定程度上反映了神经退行性过程的进展，并可能对认知功能产生负面影响。然而，目前尚无明确的因果关系证据，因此需要进一步研究以确定睡眠障碍是否是导致认知衰退的独立因素，还是仅作为神经退行性变化的表现。

此外，睡眠障碍还可能与抑郁等精神症状密切相关。HD患者中，抑郁是最常见的精神疾病之一，且与睡眠问题存在双向关系。虽然睡眠质量差可能加重抑郁症状，但抑郁本身也可能导致睡眠障碍。在某些情况下，治疗抑郁可能有助于改善睡眠，但目前尚无明确的证据表明在HD患者中这一关系同样适用。因此，针对HD患者的睡眠障碍治疗需要考虑抑郁的潜在影响，并在制定干预策略时进行综合评估。

目前针对HD患者睡眠障碍的治疗策略主要基于其他神经退行性疾病的研究成果和动物模型的实验数据。非药物干预措施，如保持规律的作息时间、进行适度的体育锻炼、避免日间小睡和限制下午和晚上的咖啡因摄入，被认为是改善睡眠质量的基础方法。药物治疗方面，褪黑素受体激动剂、双靶点食欲素受体拮抗剂（DORAs）以及某些抗抑郁药物可能被用于调节睡眠和昼夜节律。然而，这些药物在HD患者中的疗效尚未得到充分验证，且存在一定的副作用风险，例如抗精神病药物可能导致认知功能下降和较高的跌倒风险。

值得注意的是，某些药物可能对HD患者的睡眠和昼夜节律产生意想不到的影响。例如，一项病例报告指出，使用美金刚（memantine）治疗HD患者时，部分个体出现了延迟睡眠相位综合征（DSHS），表现为入睡和晨醒时间显著延迟。这种现象在未出现睡眠问题的患者中也可能发生，提示某些药物可能对HD患者的昼夜节律产生干扰。因此，在使用药物治疗HD患者时，需要特别关注其对睡眠和昼夜节律的影响。

未来的研究方向应聚焦于开发更有效的睡眠和昼夜节律干预策略，并探索其对HD患者认知功能和精神症状的潜在影响。尽管目前的临床试验尚未能证实某些药物（如褪黑素）对HD患者的睡眠质量有显著改善，但初步研究提示其具有一定的安全性和可行性。此外，时间限制进食（TRF）作为一种非药物干预措施，已被证明在动物模型中能够改善睡眠节律、运动功能和代谢状态。未来的研究可以进一步评估TRF在HD患者中的应用潜力，探索其对疾病进展的潜在影响。

总之，睡眠和昼夜节律紊乱在HD的病理过程中扮演着重要角色，不仅影响患者的日常生活质量，还可能与神经退行性变化和认知功能下降密切相关。尽管目前的治疗方法仍处于探索阶段，但越来越多的证据表明，改善睡眠和昼夜节律可能成为延缓疾病进展、提高生活质量的重要手段。未来的研究需要进一步验证这些干预措施的有效性和安全性，并探索其在临床实践中的应用前景。