综述：阿尔茨海默病中肠道微生物群的调节作用：病理生理机制与治疗前景

《Frontiers in Aging Neuroscience》：Exercise modulation of gut microbiota in Alzheimer’s disease: pathophysiological mechanisms and therapeutic perspectives

阿尔茨海默病（AD）的病理机制与肠道菌群及运动干预密切相关。运动通过调节菌群多样性及代谢产物（如SCFAs、TMAO），抑制神经炎症、减少Aβ沉积及tau磷酸化，维护血脑屏障（BBB）功能，从而延缓AD进展。不同运动类型（有氧、抗阻）效果存在差异，性别和年龄影响其作用机制，未来需结合多组学研究和临床试验优化干预策略。

　　随着全球平均寿命的延长，阿尔茨海默病（AD）已成为一个日益严重的公共卫生问题。AD是一种复杂的神经退行性疾病，其特征是认知功能的逐渐衰退，包括记忆力减退和行为异常。研究表明，肠道微生物群在调节中枢神经系统（CNS）中发挥着关键作用，不仅影响行为，还通过直接和间接机制对AD患者的认知功能产生影响。同时，有大量证据表明，身体锻炼可以积极调节肠道微生物群的多样性和组成，成为减缓AD进展的重要因素之一。锻炼不仅影响肠道微生物群的结构，还通过改变关键神经活性物质的合成和代谢，如谷氨酸和天冬氨酸，从而增强认知功能。此外，锻炼还通过调节肠道微生物群，影响外周和中枢免疫反应，从而减少神经炎症、β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积和tau蛋白过度磷酸化。肠道微生物群产生的代谢产物，如短链脂肪酸（SCFAs），对于减轻神经炎症和维持血脑屏障（BBB）的完整性也至关重要。因此，锻炼在AD的预防和治疗中可能具有重要作用，为未来的治疗策略提供了新的视角。

AD的发病机制复杂，涉及遗传、分子和环境因素的交互作用。其主要病理特征包括Aβ的积累、tau蛋白的过度磷酸化、神经元和突触功能障碍以及神经炎症。早期研究主要关注肠道微生物群作为AD的潜在生物标志物，但近年来的研究揭示了肠道微生物群与大脑之间通过“肠-脑轴”进行双向调节的机制。肠道微生物群的失衡已被认为是神经元损伤的重要诱因，它会触发免疫系统的功能障碍和神经炎症，进而破坏BBB的完整性，增加AD发病的风险。这些发现表明，肠道微生物群在AD的发病和进展中扮演着重要角色。

身体锻炼长期以来被认为是促进身心健康的重要策略。近年来，越来越多的研究表明，锻炼与肠道微生物群之间存在复杂的动态相互作用。肠道微生物群由多种微生物组成，包括细菌、病毒和真菌，这些微生物在不同水平上影响着人体的健康。在门水平上，肠道微生物群主要由拟杆菌门、厚壁菌门和变形菌门组成，而在属水平上，以拟杆菌属、普雷沃氏菌属、罗斯氏菌属和拉克氏菌属等较为常见。这些微生物的组成会受到饮食、生理压力、环境暴露和肠道感染等多种因素的影响。其中，锻炼已被证实是调节肠道微生物群组成的关键因素之一。有研究指出，体育活动在降低神经退行性疾病如AD、帕金森病（PD）和肌萎缩侧索硬化症（ALS）的发病风险和早期发生方面具有重要作用。

由于AD具有多因素和异质性的特点，目前尚无确切的治愈方法，现有的药物治疗只能缓解症状，且常伴有副作用。研究发现，缺乏运动是AD的重要风险因素，尤其在青少年时期缺乏锻炼可能增加晚年患痴呆症的风险。相反，体育活动已被证明可以降低痴呆和AD的发生风险。此外，对于轻度认知障碍（MCI）和前痴呆阶段的个体，进行针对性的体育活动干预和健康生活方式的调整，可能延缓约三分之一的全球痴呆症病例的发生。这些结果表明，体育活动在AD的预防和早期干预中具有重要意义。

关于肠道微生物群与AD之间关系的研究已经取得重要进展，揭示了肠道微生物群的组成和功能变化可能在AD的发病和进展中发挥关键作用。新近的研究进一步强调了体育活动、肠道微生物群和神经退行性疾病之间的动态相互作用。然而，这些相互作用的具体机制，无论是单独还是综合来看，仍不够明确。本文旨在提供一个整合性的视角，探讨体育活动如何影响连接肠道微生物群和大脑的生理通路。首先，本文回顾了肠道微生物群如何通过神经内分泌信号、外周和中枢免疫调节以及代谢产物的产生，影响AD的病理生理过程。接着，文章分析了不同类型的体育活动如何重塑肠道微生物群、增强肠道屏障完整性并减轻炎症反应。此外，适度的体育活动已被证实可以缓解AD，通过减少神经炎症、降低Aβ沉积和调节tau蛋白的过度磷酸化，而过度的体育活动可能对中枢神经系统产生不利影响。最后，本文讨论了体育活动通过调节肠道微生物群可能作为AD的预防和治疗策略的分子机制，为未来研究体育干预在AD防治中的作用提供了重要的见解。

在方法论方面，本文采用了叙述性综述的方法，以整合目前关于体育活动对肠道微生物群及其下游通路影响的研究。文献检索在PubMed、Web of Science和Embase数据库中进行，时间范围覆盖这些数据库的起始时间至2025年5月，使用了包括“锻炼”、“体育活动”、“训练”、“肠道微生物群”、“肠菌”、“阿尔茨海默病”、“认知障碍”、“淀粉样蛋白”、“tau”、“神经炎症”和“血脑屏障”等关键词和MeSH术语进行搜索。此外，还手动筛查了所选文献的参考文献列表，以识别更多相关研究。

在研究选择和优先级排序方面，本文由两位作者独立审阅标题、摘要和全文，对结果存在分歧时通过讨论解决。为确保研究结果的可靠性，优先考虑了人类研究（包括随机对照试验和纵向队列研究），而横断面研究、动物研究和体外实验则作为补充。非AD模型（如PD和多发性硬化症）仅在提供与AD相关的直接机制见解时被纳入。

在质量评估方面，尽管本文的主要目的是进行描述性综合，但在讨论研究可靠性时，采用了已有的评估工具，如SYRCLE偏倚风险评估工具用于动物研究，以及纽卡斯尔-渥太华量表或ROBINS-I用于观察性人类研究。这些工具未用于正式评分，而是用于说明证据强度和局限性。

在证据分级方面，最终的综合分析根据证据等级对结论进行了分类：人类随机对照试验（最高级别）、人类纵向队列研究、人类横断面研究、动物实验和体外模型（最低级别）。这种分类在讨论部分得到体现，其中人类随机对照试验（RCTs）被认为具有更强的因果推论，而前期研究则用于生成机制假设。

肠道微生物群在AD中的作用已被大量实验证据所支持。研究表明，肠道微生物群的改变与AD的发病和进展密切相关。临床研究发现，肠道微生物群可能作为AD诊断和疾病监测的潜在生物标志物。特别是，某些促炎性属如大肠杆菌和假单胞菌的丰度增加，而抗炎性属如欧氏菌的丰度减少，已被与AD患者的认知功能损害程度相关联。此外，将AD患者的粪便微生物群移植到无菌小鼠中，会导致认知功能下降、海马神经发生受损和记忆功能障碍，这表明人类来源的微生物群可能在AD相关表型中发挥因果作用。

在动物模型中，转基因和无菌小鼠的研究提供了关于肠道微生物群在AD病理学中的作用的机制性见解。例如，APPswe/PS1dE9小鼠表现出更高的拟杆菌科和脱硫弧菌科相对丰度，以及更高水平的欧氏菌和螺旋菌，相较于对照组。同样，将健康C57BL/6小鼠与5xFAD小鼠的微生物群进行定植，会导致结肠炎、海马区小胶质细胞异常激活、海马神经发生减少和脑源性神经营养因子（BDNF）表达下降，最终导致记忆功能障碍。此外，通过移植AD患者或APP/PS1小鼠的微生物群到受体小鼠中，会导致大脑皮层中内质网（ER）应激的增加，这种效应可能通过三甲胺-N-氧化物（TMAO）介导。这些结果表明，肠道微生物群的失衡可能通过多种机制促进AD的进展。

另一方面，当将健康供体的微生物群引入AD模型中时，观察到了有益的效果。例如，健康微生物群的定植可以减少tau蛋白的过度磷酸化，通过上调突触后密度蛋白-95和突触素的表达来增强突触可塑性，并减少Aβ沉积，从而改善认知表现。同样，健康小鼠的微生物群移植可以调节肠道巨噬细胞活性并恢复正常循环细胞因子表达，进而减少Aβ积累和tau蛋白的过度磷酸化。这些发现强调了肠道微生物群在AD相关神经病理中具有双重作用，取决于其组成。

肠道微生物群与AD之间的机制包括神经内分泌调节、外周和中枢免疫调节以及微生物代谢产物的调节。这些微生物群通过不同的通路与大脑相连，包括交感神经和副交感神经的神经元、循环激素、神经递质和免疫介质。这种连接为肠道微生物群调节中枢生理和病理过程提供了机制基础。因此，肠道微生物群可以通过直接或间接方式影响AD患者的认知功能和行为。具体而言，肠道微生物群通过影响神经内分泌调节（如学习和记忆）、免疫反应（如神经炎症和情绪变化）以及微生物代谢产物（如TMAO、SCFAs和胆汁酸）参与AD的发病和进展。

在神经内分泌调节方面，中枢神经递质的失衡可能与多种神经系统和心理疾病的发展有关，包括AD、自闭症谱系障碍和抑郁症。在无菌小鼠中，与常规饲养的小鼠相比，观察到γ-氨基丁酸（GABA）、血清素和乙酰胆碱等神经递质水平以及其代谢前体（如色氨酸和胆碱）的显著变化。这些变化在粪便和血清样本中均有报道。近期研究表明，肠道微生物群可能通过调节这些关键物质的合成和代谢来影响AD的发展。例如，GABA作为哺乳动物大脑的主要抑制性神经递质，在AD患者中其水平显著低于健康对照组。肠道微生物群来源的GABA无法穿过血脑屏障，可能通过迷走神经对中枢神经系统产生局部影响。某些细菌如大肠杆菌和假单胞菌在体外实验中被发现可以减少肠道来源的GABA水平，而其他细菌如拟杆菌、乳酸菌和双歧杆菌则可以合成GABA。预临床研究进一步支持了肠道微生物群在神经内分泌功能中的调节作用。例如，在APP/PS1 AD小鼠中，乳酸菌Rhodococcus的定植被发现可以调节杏仁核和海马区的GABA受体表达，减少应激诱导的皮质酮水平，并缓解焦虑和抑郁样行为。此外，肠道微生物群的代谢产物乙酸盐可以支持谷氨酸-谷氨酰胺穿梭，进而促进乳酸和GABA的产生，从而在下丘脑的弓状核中诱导厌食信号，影响食欲。

肠道微生物群在认知功能调节中也起着关键作用，尤其是通过调节谷氨酸代谢。谷氨酸是大脑中的主要兴奋性神经递质，也是N-甲基-D-天冬氨酸受体的激动剂，对正常的认知功能至关重要。然而，谷氨酸传递的紊乱可能导致神经毒性损害，影响记忆和学习能力。某些细菌如拟杆菌和空肠弯曲菌会影响谷氨酸代谢，通过减少2-酮戊二酸的产生来降低谷氨酸水平。此外，含有谷氨酸脱羧酶的细菌，如谷氨芽孢杆菌、乳酸菌发酵亚种和枯草芽孢杆菌，可以将L-谷氨酸转化为D-谷氨酸，从而影响AD患者的认知功能。其他研究表明，肥胖个体肠道中厚壁菌、拟杆菌和伯克霍尔德菌的丰度增加与谷氨酸水平下降和代谢变化相关，最终导致认知功能的下降。动物实验进一步揭示了肠道微生物群与D-谷氨酸代谢之间的相互作用。无菌小鼠在某些脑区表现出较高的D-天冬氨酸、D-丝氨酸和L-丝氨酸水平，相较于特定病原体自由小鼠。增强谷氨酸能神经传递可以抑制AD小鼠前突触囊泡中突触囊泡谷氨酸转运蛋白1的表达，调节海马齿状回的谷氨酸能/γ-氨基丁酸能平衡，显著减少Aβ和tau蛋白沉积，抑制外部刺激引起的谷氨酸释放，并改善突触可塑性，从而恢复认知功能。

乙酰胆碱是中枢和外周神经系统中的重要介质，参与神经元之间的兴奋性信号传递。胆碱能系统在促进神经元可塑性方面起着关键作用。由于乙酰胆碱无法穿过血脑屏障，其在中枢神经系统神经元中由胆碱和乙酰辅酶A合成，这一过程由胆碱乙酰转移酶催化。在AD大鼠模型中，口服乳酸菌plantarum MTCC 1325已被发现可以增加海马和大脑皮层中的乙酰胆碱水平，从而改善记忆和行为表现。乙酰胆碱的缺乏或过度刺激均可能诱导AD小鼠的神经元凋亡，导致短期记忆障碍和认知功能的恶化。此外，补充乳酸菌fermentum LAB9和乳酸菌casei LABPC已被发现可以增强胆碱能神经传递并减轻神经炎症，改善AD小鼠的神经功能。在健康人类志愿者中，人参提取物的补充也被报道可以改善短期记忆和注意力，这可能与调节肠道微生物群和上调乙酰胆碱有关。

肠道微生物群在调节色氨酸代谢方面也起着关键作用，进而影响中枢血清素水平和认知功能。血清素可分为外周（肠道来源）血清素和中枢血清素。由于血清素本身无法穿过血脑屏障，外周血清素的变化对中枢神经传递的直接影响有限。然而，色氨酸作为血清素的代谢前体，可以穿过血脑屏障，而肠道微生物群已被发现可以调节色氨酸的可利用性。在AD小鼠模型中，补充乳酸菌helveticus NS8被发现可以提高海马中的血清素水平并上调BDNF表达，从而改善认知表现。在无菌小鼠中，海马区的血清素水平高于特定病原体自由小鼠，这表明微生物定植会影响色氨酸代谢和血清素稳态。这些发现表明，微生物定植对色氨酸代谢和中枢血清素稳态具有调节作用。此外，有研究指出，丁酸盐作为一种短链脂肪酸，可以通过增强脑血清素水平和恢复血脑屏障完整性，对应激小鼠发挥神经保护作用。相反，脂多糖（LPS）作为革兰氏阴性细菌膜的重要成分，会减少前额叶皮层中的血清素浓度。这些结果表明，肠道微生物群通过调节色氨酸和血清素代谢，可能对认知功能产生保护或损害作用，具体取决于微生物群的组成和宿主的环境。

肠道微生物群在调节外周和中枢免疫方面也发挥着重要作用。肠道微生物群的失衡可能导致免疫系统异常，引发持续的外周炎症，进而加速血脑屏障（BBB）的损伤和脑部炎症，从而加剧AD的发病机制。肠道微生物群与宿主免疫系统相互作用，有助于肠道屏障的建立和维持。在轻微失衡的情况下，宿主免疫系统通常会调整以防止微生物群的病理性变化。然而，当失衡超过宿主免疫系统的调节能力时，会引发肠道免疫反应的失衡，导致局部和全身性炎症。

失衡可能导致革兰氏阴性菌的过度生长，进而导致LPS的过量产生。这些LPS分子会引发肠道炎症并破坏肠道上皮细胞的紧密连接，导致所谓的“渗漏肠道”现象。产生的LPS随后通过这一受损的肠道屏障进入全身循环，并在血液流动的帮助下与巨噬细胞上的Toll样受体4（TLR4）结合，激活促炎细胞因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素-6（IL-6）的分泌，同时触发核因子κB（NF-κB）信号通路，从而引发系统性慢性炎症的级联反应。

BBB作为保护屏障，防止有害物质如LPS通过全身循环直接进入大脑。由LPS引发的慢性炎症会间接影响大脑，其中免疫细胞在这一过程中起着关键作用。具体来说，LPS会促使外周免疫细胞释放促炎细胞因子，这些细胞因子随后到达大脑的微循环，激活细胞因子、趋化因子和游离脂肪酸。游离脂肪酸的升高会激活小胶质细胞和星形胶质细胞上的TLR4，引发炎症级联反应。这一级联反应会刺激中枢神经系统（CNS）中的神经元，导致神经炎症、BBB功能障碍以及外周免疫细胞向CNS的招募。研究发现，腹腔注射LPS可以加速小鼠海马区Aβ的积累，导致认知功能障碍。其他研究指出，LPS与小胶质细胞受体（如TLR2、TLR4和CD14）结合，通过髓样分化因子88（MyD88）和NF-κB依赖的信号通路触发细胞因子和趋化因子的级联反应，从而破坏神经元稳态。此外，LPS激活NF-κB信号通路会增加炎症介质如miRNA-146a和miRNA-155的表达，进一步促进AD的进展。

肠道微生物群通过其代谢产物调节外周免疫，这些代谢产物作为免疫活性信号分子发挥功能。SCFAs通过与G蛋白偶联受体43（GPR43）相互作用，调节调节性T细胞（Tregs）的数量和功能。胆汁酸激活法呢丁X受体（FXR）和G蛋白偶联胆汁酸受体1（TGR5），导致这些受体在先天免疫细胞（如肠道巨噬细胞、树突状细胞和自然杀伤T细胞）中的表达升高，这对于维持肠道免疫稳态至关重要。吲哚衍生物，仅由肠道微生物群产生，影响CD4+ T细胞向Tregs和T辅助细胞17（Th17）的分化。此外，吲哚在黏膜环境中调节Tregs/Th17的平衡，从而影响胃肠道不同区域的抗炎和促炎反应。

在AD的调节中，肠道微生物群的代谢产物如SCFAs、胆汁酸和TMAO等也起着重要作用。与认知健康个体相比，AD患者和轻度认知障碍（MCI）患者表现出较高的脑脊液（CSF）TMAO水平。一些研究显示，CSF中的TMAO浓度在人类研究中为亚微摩尔至低微摩尔范围（≈0.11–6.43 μM），而另一项研究使用相对强度单位显示MCI和AD患者CSF中TMAO水平较高，但未提供绝对值，限制了其在临床阈值上的转化。值得注意的是，CSF中升高的TMAO与AD的关键病理生物标志物如磷酸化tau、p-tau/Aβ42比值以及与神经变性相关的蛋白如总tau和神经丝轻链相关。血浆研究也显示，高循环TMAO与加速Aβ沉积和认知功能下降相关，这可能通过增强β分泌酶活性、破坏神经元信号传递以及促进血小板来源的Aβ进入大脑而实现。这些结果表明，持续性的系统性TMAO升高，尤其是在心血管代谢易感个体中，可能增加AD相关神经病理的易感性。

在细胞和动物模型中的机制性研究提供了更深入的见解，说明TMAO及其前体TMA如何影响BBB功能和AD相关通路。在hCMEC/D3内皮单层中，低微摩尔TMAO（≈4–40 μM）会上调紧密连接蛋白（如claudin-1），减少示踪剂渗透性，并增加跨上皮电阻（TEER）（≈65%），从而增强BBB的完整性。长期TMAO治疗还显示出减少特定脑区星形胶质细胞和小胶质细胞反应性，从而在炎症压力下维持认知功能。相比之下，TMA作为TMAO的前体，被发现会通过破坏紧密连接完整性并增加渗透性来损害BBB功能。然而，在AD小鼠模型中，慢性TMAO升高会促进tau构象变化和聚集，增加海马区β分泌酶活性和Aβ沉积，激活PERK–EIF2α–ER应激通路，通过mTOR/P70S6K/4EBP1轴损害海马区突触可塑性，并上调循环中的clusterin，可能促进神经炎症和β分泌酶依赖的Aβ病理。在血管性痴呆模型中，升高的TMAO进一步通过抑制SIRT1通路和诱导氧化应激介导的凋亡来加剧认知功能障碍和神经病理变化。

总体来看，TMA/TMAO轴对AD病理生理的影响具有剂量、持续时间、基线状态和模型依赖性，而非单一的有害或有益作用。人类数据主要呈相关性，显示较高的CSF或血浆TMAO与基于生物标志物定义的疾病负担和认知功能下降相关，尤其是在代谢或血管易感性较高的个体中。预临床研究通过显示过量或慢性TMAO暴露可能恶化tau、Aβ、突触和炎症通路，而生理范围内、短期的TMAO可能稳定BBB功能并在炎症压力下提供暂时的神经保护。相比之下，TMA似乎对BBB完整性具有持续的损害作用。因此，调节TMA/TMAO代谢轴可能是一个有前景的治疗靶点，但其临床转化需要仔细的表型分析、暴露控制和基线心血管代谢状态的整合。鉴于人类研究目前主要呈相关性，设计良好的纵向队列和干预试验对于澄清因果关系至关重要。

SCFAs作为肠道微生物群的关键代谢产物，已被证明在缓解AD和其他疾病（如异氟醚暴露、scopolamine给药和辐射）相关的认知障碍方面具有潜力。丁酸盐特别被发现可以增加海马区磷酸化cAMP反应元件结合蛋白（CREB）和BDNF的表达，从而改善辐射引起的认知功能障碍。此外，丁酸盐可以增强APP/PS1小鼠的联想记忆并减少5xFAD小鼠早期的神经炎症，从而改善突触可塑性。在小胶质细胞中，丁酸盐激活PI3K/AKT/CREB/BDNF信号通路，进一步促进突触可塑性。这些发现表明，SCFAs在调节AD相关病理和改善认知功能方面具有重要作用。

神经炎症，由小胶质细胞和星形胶质细胞作为中枢固有免疫系统的一部分，是维持中枢免疫稳态和突触可塑性的关键因素。醋酸盐已被发现可以通过下调促炎细胞因子IL-1β、抑制小胶质细胞激活和减少LPS诱导的炎症来减轻神经炎症。此外，醋酸盐通过上调GPR41表达、抑制ERK/JNK/NF-κB信号通路并降低COX-2和IL-1β水平，发挥抗炎作用。丁酸盐通过抑制组蛋白去乙酰化酶活性、调节蛋白激酶B-小GTP酶通路、减少小胶质细胞突起延伸和减轻神经炎症，从而改善AD的病理。

星形胶质细胞在维持中枢神经系统稳态中起着重要作用，通过调节神经递质水平、突触可塑性和BBB完整性。醋酸盐通过介导组蛋白去乙酰化、抑制MAPK和NF-κB信号通路以及减少促炎细胞因子如IL-1β、MCP-1、TNF-α和IL-6的水平来发挥其作用。此外，醋酸盐通过上调TGF-β1信号通路，促进抗炎细胞因子IL-4的产生，从而减轻由星形胶质细胞激活引起的神经炎症。进一步研究发现，醋酸盐通过组蛋白乙酰化抑制磷脂酶A2、cPLA2-IIA和磷脂酶Cβ1信号通路，从而减轻神经炎症。

SCFAs可以通过改善BBB功能来缓解AD。BBB功能障碍和脑血管病变常与AD的病理标志物如Aβ沉积和tau蛋白过度磷酸化相关。这种功能障碍可能引发一个恶性循环，即大脑中的Aβ积累在AD进展中加剧脑血管损伤。SCFAs可以刺激NLRP6炎性小体，改善肠道上皮屏障完整性，从而防止高果糖饮食诱导的海马区神经炎症和神经元损失。例如，丁酸盐可以增加大脑中occludin和ZO-1的表达，从而修复BBB损伤并改善神经功能。此外，通过组蛋白去乙酰化酶抑制剂丙戊酸盐抑制NF-κB表达、降低基质金属蛋白酶-9水平并减少紧密连接蛋白的降解，有助于BBB修复，这在短暂性脑缺血大鼠中已被观察到。然而，这些发现应谨慎解读，因为饮食习惯、体重变化、睡眠质量和药物使用等潜在混杂因素在研究中未被一致控制。

此外，当前研究主要集中在男性动物模型上，对性别差异的关注有限。动物和人类研究的证据表明，性别会影响对运动的反应。女性可能表现出更强的下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴反应和更高的BDNF敏感性，早期的运动干预与更显著的神经保护效果相关。因此，未来的研究应采用性别平衡的队列，并根据年龄、性别和疾病阶段进行分层分析，以更好地捕捉运动对肠-脑轴影响的异质性。

此外，结论是根据证据强度进行分类的。来自随机对照试验（RCTs）的发现提供了最强的支持，表明结构化的中等强度运动可以改善老年人的认知结果和海马体积。前瞻性队列研究提供了额外的支持，但无法排除残留的混杂因素。横断面研究贡献了相关性见解，而动物和体外研究则主要用于生成假设。这种证据等级强调了运动在临床转化中的潜力，同时指出了需要大规模、多层次研究来确认因果关系。

最后，整合多组分生活方式干预措施，包括运动、饮食调节和针对微生物群的策略，应成为未来研究的重点。结合多组学方法和系统生物学，有助于揭示机制通路。大规模、多中心的随机对照试验对于验证研究结果和提高临床相关性至关重要。这些改进将有助于开发更加个性化和基于证据的AD预防和干预策略。