胞质磷脂酶A2将tau蛋白的病理变化与阿尔茨海默病中的胰岛素信号传导障碍联系起来

《Frontiers in Aging Neuroscience》：Cytosolic phospholipase A2 links tau pathology to insulin signaling impairment in Alzheimer’s disease

阿尔茨海默病（AD）中，tau多聚体通过激活胞质磷脂酶A2（cPLA2）导致 caveolin-1（Cav-1）表达下降，进而破坏胰岛素信号传导。研究在3xTg AD小鼠大脑和原代小鼠脑内皮细胞（CECs）中证实，AD小鼠大脑cPLA2磷酸化水平显著升高，伴随Cav-1表达下调和胰岛素受体（IR-α、IR-β）及胰岛素受体底物1（IRS-1）磷酸化异常。siRNA沉默cPLA2后，上述效应被逆转，表明cPLA2是AD中tau病理导致胰岛素抵抗的关键分子。

　　阿尔茨海默病（AD）是一种逐渐发展的神经退行性疾病，主要表现为认知能力下降、突触功能障碍和神经元死亡。近年来，研究发现AD与2型糖尿病（T2DM）之间存在强烈的双向联系，两者都涉及胰岛素信号传导的异常和葡萄糖代谢的紊乱。胰岛素信号传导在维持神经元存活、突触可塑性和能量代谢中发挥着基础作用，而其功能的破坏被认为是AD病理发生的重要机制之一。尽管已有大量研究表明异常的tau蛋白在AD脑中可能通过干扰胰岛素信号传导链来加剧毒性环境，但tau病理如何具体影响胰岛素信号传导的分子机制仍然不完全清楚。

本研究提出一个假设，即寡聚tau（oTau）可能通过激活细胞质磷脂酶A2（cPLA2），从而对Caveolin-1（Cav-1）和胰岛素信号传导产生负面影响。为了验证这一假设，我们对12个月龄的3xTg-AD小鼠的脑皮层和海马体进行了分析，发现cPLA2的磷酸化水平显著升高，同时Cav-1表达下降，胰岛素信号传导受到干扰。具体而言，胰岛素受体α（IR-α）和β（IR-β）的表达水平显著降低，而胰岛素受体底物1（IRS-1）在Ser307位点的磷酸化水平升高，而在Tyr895位点的磷酸化水平则下降。这些结果表明，在AD小鼠的脑组织中，胰岛素信号传导的完整性受到严重破坏。

为了进一步探讨cPLA2在AD中胰岛素信号传导受损的作用，我们使用了原代小鼠脑内皮细胞（CECs）进行实验。结果显示，oTau能够显著激活cPLA2，导致Cav-1的表达减少和胰岛素信号传导的紊乱。值得注意的是，当通过小干扰RNA（siRNA）技术降低cPLA2的表达后，oTau对Cav-1和胰岛素信号传导的不利影响被逆转，这表明cPLA2的激活在oTau诱导的胰岛素信号传导障碍中起着关键作用。

Cav-1是脂筏结构中的重要组成蛋白，脂筏在信号转导中具有关键作用。Cav-1的表达减少可能影响胰岛素受体的定位和功能，进而干扰胰岛素信号传导。我们的研究结果表明，oTau通过激活cPLA2，导致Cav-1的表达下调，从而影响了胰岛素信号传导的正常进行。这一发现为理解AD中胰岛素信号传导障碍的分子机制提供了新的视角，并揭示了cPLA2作为潜在治疗靶点的可能性。

cPLA2是一种脂质代谢酶，其主要功能是水解膜磷脂，释放花生四烯酸（ARA）和溶血磷脂。这些生物活性脂质介导在细胞稳态、神经炎症和氧化应激等过程中的作用。在中枢神经系统（CNS）中，cPLA2的激活与多种神经退行性疾病的病理过程相关，包括AD。研究显示，cPLA2的异常激活可能导致神经元功能障碍、突触缺陷和血脑屏障（BBB）的破坏。此外，cPLA2驱动的脂质修饰会改变细胞膜的组成、结构和物理特性，进而影响细胞功能。

我们的研究还发现，oTau在CECs中显著降低了Cav-1的表达，同时改变了IRS-1的磷酸化模式，增加了Ser307位点的磷酸化，而减少了Tyr895位点的磷酸化。这种改变表明胰岛素信号传导受到抑制。通过siRNA沉默cPLA2后，这些变化被逆转，恢复了IRS-1的正常磷酸化模式和IR-α、IR-β的表达水平。这些结果进一步支持了cPLA2在oTau诱导的胰岛素信号传导障碍中的核心作用。

此外，研究还探讨了cPLA2在AD病理中的广泛影响。cPLA2的异常激活可能通过改变细胞膜的物理特性，影响细胞功能，从而加剧AD的病理过程。例如，cPLA2的激活可能导致细胞膜变得更加有序，影响神经元的代谢功能。同时，cPLA2可能通过破坏线粒体膜电位，导致线粒体功能障碍，这在AD中是一个重要的病理特征。研究还发现，cPLA2的激活可能通过减少细胞膜与细胞骨架的连接，促进微胶质细胞对可溶性Aβ的吞噬作用，这可能影响Aβ的清除效率。

鉴于cPLA2在AD病理中的关键作用，本研究提出通过调控cPLA2的活性来改善胰岛素信号传导和血管功能。近年来，已有研究表明cPLA2的基因敲除或抑制可以减轻中风后的脑损伤和脊髓损伤。这些研究结果与我们发现的cPLA2在AD中通过影响Cav-1和胰岛素信号传导的机制相呼应，进一步支持了cPLA2作为潜在治疗靶点的可行性。

综上所述，我们的研究揭示了cPLA2在AD中通过影响Cav-1表达和胰岛素信号传导的关键作用。这一发现不仅加深了对AD病理机制的理解，也为开发新的治疗策略提供了理论依据。通过靶向cPLA2，可能能够有效恢复胰岛素信号传导，缓解AD相关的代谢和血管异常。这一研究为AD的治疗开辟了新的方向，同时也为理解AD与T2DM之间的共同机制提供了重要的线索。