综述：组蛋白去乙酰化酶抑制对创伤性和非创伤性脊髓损伤临床前模型中神经行为结果的影响：一项系统评价

《Frontiers in Immunology》：The impact of histone deacetylase inhibition on neurobehavioural outcomes in preclinical models of traumatic and non-traumatic spinal cord injury: a systematic review

脊髓损伤（SCI）中HDAC抑制剂的神经行为学效果：系统性综述纳入42项动物研究，评估valproate（20/42）和4-PBA（7/42）等抑制剂对运动功能、疼痛及焦虑的影响，显示多数药物在运动功能恢复上有效（73%），但存在模型异质性和偏倚风险，支持进一步临床前研究。

　　脊髓损伤（Spinal Cord Injury, SCI）是一种由外伤或非外伤因素引起的严重神经系统疾病，其对患者的生活质量造成深远影响，甚至导致永久性残疾。随着全球人口老龄化和交通事故、运动伤害等事故的增加，SCI的发病率持续上升，因此寻找有效的治疗策略显得尤为重要。目前，针对SCI的治疗手段仍然有限，大多数治疗旨在缓解症状、预防并发症，而非逆转损伤。这种现状表明，需要更深入的研究以探索新的治疗方法，特别是那些能够改善神经功能、减轻疼痛和焦虑的药物。

### 研究背景与意义

SCI的病理机制复杂，通常分为三个阶段：原发性损伤、继发性损伤和慢性损伤。原发性损伤是由机械力直接造成的，而继发性损伤则涉及一系列复杂的生物化学和细胞反应，包括炎症反应、细胞凋亡、氧化应激以及神经元的再生障碍。这些过程是导致长期功能障碍的关键因素。近年来，组蛋白去乙酰化酶（Histone Deacetylase, HDAC）抑制剂作为一种潜在的治疗手段引起了广泛关注。HDACs是一类调节基因表达的酶，其功能与细胞的表观遗传调控密切相关。通过抑制HDACs的活性，可以改变基因表达模式，进而影响神经细胞的生存和修复能力。

HDAC抑制剂在神经保护和抗炎方面的潜力已经被多个研究证实。例如，一些研究显示，这些药物能够减少促炎因子（如肿瘤坏死因子α和白细胞介素-1β）的表达，同时增强免疫抑制因子的产生，从而减轻炎症反应。此外，HDAC抑制剂还可能通过促进自噬和抑制细胞凋亡来改善神经元的存活和功能恢复。因此，评估HDAC抑制剂在SCI中的神经行为学效应，不仅有助于理解其潜在的治疗机制，也为未来临床试验的开展提供了科学依据。

### 研究方法

本研究采用系统综述的方法，对已发表的关于HDAC抑制剂在SCI动物模型中对神经行为学影响的文献进行了全面回顾和分析。研究过程遵循PRISMA 2020指南，并在PROSPERO（注册号CRD42023477882）上进行了前瞻性注册，以确保研究的透明性和可重复性。文献检索范围包括MEDLINE和Embase数据库，时间跨度从文献数据库的起始日期至2025年4月14日。

纳入标准为：研究对象为动物模型；研究内容涉及SCI；研究评估了HDAC抑制剂对神经行为学结局的影响。排除标准包括：综述或元分析、编辑文章、通讯、更正以及会议摘要等。所有筛选、数据提取和偏倚评估均由两名研究者独立完成，并通过讨论解决分歧。为了确保数据的完整性，所有数据提取工作均在Excel中进行，并采用经过试点测试的提取表格。

### 研究结果

通过检索和筛选，共纳入42项研究，涉及多种动物模型，包括大鼠（28项）、小鼠（13项）和日本白兔（1项）。SCI模型主要包括脊髓挫伤（24项）、椎板外压迫（2项）、血管夹压迫（6项）、半切（5项）、缺血/再灌注损伤（4项）以及背外侧束压迫（1项）。其中，丙戊酸（Valproate, VPA）是最常被研究的HDAC抑制剂，占总研究的48%；其次是4-苯基丁酸（4-PBA），占17%；而RGFP966则占7%。其他HDAC抑制剂如曲古抑菌素A、托西酸、ENTINOSTAT、PCI-34051、SCRIPTAID、CI-994、TMP269、伏立诺他、3-TYP、SW-100和ACY1215等，每种仅被研究一次。

在神经行为学评估方面，41项研究（98%）评估了运动功能，其中73%（30/41）的研究报告了运动功能的改善。仅有1项研究（2%）评估了疼痛和焦虑，结果显示HDAC抑制剂在改善这些症状方面具有一定的效果。不同的SCI模型对HDAC抑制剂的响应存在差异。例如，在脊髓挫伤和压迫模型中，大多数研究显示运动功能的改善，而在半切模型中，HDAC抑制剂的效果则较为有限。这可能与不同模型中损伤机制的差异有关。

从HDAC抑制剂的分类来看，类I和类IIb抑制剂显示出最一致的神经保护效果。例如，VPA和4-PBA在多个研究中均表现出显著的改善作用，而某些类III和类IIa抑制剂则显示出负面效果或无明显改善。这表明，选择性靶向特定HDAC亚型可能对SCI的治疗更为有效。此外，某些HDAC抑制剂的使用方式和剂量也影响了其效果。例如，VPA在某些研究中与纳米载体结合使用时表现出更好的疗效，但在单独使用时则效果不明显。

### 神经行为学结局的评估

研究中使用的神经行为学评估方法多种多样，主要包括运动功能评估、疼痛测试和焦虑测试。运动功能的评估最常用的是Basso、Beattie和Bresnahan（BBB）评分系统和Basso Mouse Scale（BMS）评分系统。其中，BBB评分系统在大多数研究中被采用，占29/42（69%），而BMS评分系统在9/42（21%）的研究中被使用。这些评分系统能够较为全面地反映动物的运动能力，但不同研究之间可能存在评分标准的差异，影响结果的可比性。

疼痛评估主要采用von Frey毛细管测试和热痛觉撤回潜伏期测试。焦虑评估则包括高架十字迷宫测试、新奇抑制进食测试、强迫游泳测试和开放场测试。尽管仅有一项研究评估了疼痛和焦虑，但结果显示，HDAC抑制剂在改善这些症状方面具有一定的潜力。然而，由于样本量较小，这些结果仍需进一步验证。

### 不同HDAC抑制剂的效果分析

VPA是最常被研究的HDAC抑制剂，其在80%（16/20）的研究中显示出改善作用，但在4项研究中未观察到显著的改善。这可能与VPA的多靶点作用有关，因为它不仅抑制类I HDACs，还可能影响其他类型的HDACs，导致不同的效应。此外，VPA与其他药物的联合使用也可能影响其效果。例如，在一项研究中，VPA与神经干细胞移植联合使用时，显示出更好的运动功能恢复效果，但在单独使用时则效果不明显。

4-PBA在所有7项研究中均显示出改善作用，特别是在脊髓缺血/再灌注损伤模型中。研究表明，4-PBA在脊髓挫伤模型中也表现出显著的改善效果，特别是在与氙气后处理联合使用时。此外，一项研究发现，4-PBA在治疗后显著提高了糖尿病大鼠的运动能力，表明其在特定人群中的潜在应用价值。

类I HDAC抑制剂如RGFP966、ENTINOSTAT、CI-994和PCI-34051在部分研究中显示出改善作用，但在其他研究中则未见显著效果。例如，RGFP966在两项研究中均显示出改善作用，而在一项研究中则未观察到显著差异。这可能与药物的剂量、给药时间和给药方式有关。此外，某些类I HDAC抑制剂在特定模型中表现出不同的效果，例如在半切模型中，RGFP966的效果不显著，而在挫伤模型中则效果较好。

类IIb HDAC抑制剂如Tubastatin A、SW-100和ACY1215在三项研究中均显示出改善作用。其中，Tubastatin A在一项研究中显著提高了BMS评分和足印模式，表明其在改善运动功能方面的潜力。SW-100在一项研究中与miR-34a-5p抑制剂联合使用时表现出更好的效果，而ACY1215在一项研究中显著提高了BBB评分，显示出其在脊髓损伤模型中的有效性。

类III HDAC抑制剂如EX527和3-TYP在所有研究中均未显示出显著的改善作用，甚至在某些情况下导致功能恢复的下降。这可能与类III HDACs在SCI中的作用机制有关。例如，EX527在三项研究中均与sirtuin激活剂联合使用，但结果显示其对运动功能的改善效果有限。这表明，类III HDAC抑制剂可能不是SCI治疗的最佳选择。

类IIa HDAC抑制剂如TMP269在一项研究中显示出对运动功能的负面影响。这可能与其促进炎症反应有关，因为类IIa HDACs的抑制可能会影响免疫细胞的极化，导致炎症反应的增强。此外，某些HDAC抑制剂的给药方式也可能影响其效果。例如，鞘内给药在临床环境中较为复杂，可能增加感染和神经毒性风险，因此需要探索更安全的给药途径。

### 研究的局限性

尽管本研究提供了大量关于HDAC抑制剂在SCI中的神经行为学效应的信息，但仍然存在一些局限性。首先，纳入的研究在偏倚评估方面存在较大问题。只有1项研究（2%）明确说明了随机分配序列的生成和应用，而大多数研究在基线特征、盲法和随机化方面缺乏详细描述。这可能导致研究结果的不可靠性，从而影响结论的可信度。

其次，纳入的研究在SCI模型、给药时间和剂量等方面存在显著的异质性。例如，不同模型中损伤的严重程度和机制可能不同，这可能导致不同研究结果的差异。此外，某些模型可能由于实验设计的原因，导致结果的误判。例如，脊髓挫伤模型中可能观察到轴突的保护，但这并不一定意味着神经元的再生，因此需要更精确的评估方法。

最后，HDAC抑制剂的靶向性差异也是研究的一个重要方面。尽管某些HDAC抑制剂显示出良好的效果，但它们的多靶点作用可能导致不同的副作用。因此，未来的研究需要更深入地探讨选择性HDAC抑制剂的作用机制，以提高治疗的安全性和有效性。

### 未来研究方向

为了进一步验证HDAC抑制剂在SCI治疗中的潜力，未来的研究需要关注以下几个方面。首先，需要开展更大规模、更高质量的动物实验，以提高结果的可靠性。其次，标准化的SCI模型和给药方案对于减少研究之间的异质性至关重要。此外，针对HDAC3和HDAC6的选择性抑制剂的研究仍然不足，需要更多的实验数据来支持其在SCI治疗中的应用。

最后，考虑到HDAC抑制剂在临床试验中的应用前景，未来的研究应关注这些药物在人体中的安全性、有效性和耐受性。特别是那些已经获得FDA批准的HDAC抑制剂，如VPA和4-PBA，其毒性谱已被广泛研究，这可能有助于加速其从动物实验向临床试验的转化。此外，探索不同的给药方式，如口服或局部给药，可能有助于提高治疗的可行性和安全性。

综上所述，HDAC抑制剂在SCI治疗中展现出一定的潜力，特别是在改善运动功能、减轻疼痛和焦虑方面。然而，由于研究的异质性和偏倚问题，其临床应用仍需进一步验证。未来的研究应关注标准化模型、选择性抑制剂的开发以及更安全的给药方式，以推动这一领域的发展。