解码多细胞系统互作网络：从分子机制到精准医疗新纪元

《National Science Review》：Molecular tools for decoding multicellular systems: from mechanisms to medicine

本综述聚焦细胞间通讯（CCC）在生理与疾病中的核心作用，系统总结了前沿分子工具（如超分辨成像、邻近标记、空间组学等）在解析多细胞互作网络中的应用。文章通过整合化学、生物学与工程学技术，揭示了细胞互作在肿瘤免疫、再生医学等领域的调控机制，并提出以靶向CCC为核心的精准医疗框架，为疾病治疗提供了新范式。

　　

在多细胞生物体中，细胞并非孤立存在，而是通过复杂的信号网络相互沟通，共同维持组织稳态。细胞间通讯（Cell-Cell Communication, CCC）调控着胚胎发育、免疫应答、组织修复等关键生命活动，其失调则直接导致癌症、自身免疫病、神经退行性疾病等重大疾病。然而，传统研究手段如免疫共沉淀、酵母双杂交等技术难以捕捉细胞在原生微环境中的动态互作，尤其无法解析“谁在何时何地以何种方式与谁交流”这一核心问题。这一技术瓶颈严重制约了对多细胞系统运行机制的深入理解，也阻碍了针对细胞互作网络的精准干预策略的开发。

为突破这一局限，发表于《National Science Review》的综述文章《Molecular tools for decoding multicellular systems: from mechanisms to medicine》系统梳理了近年来涌现的分子工具技术，旨在通过跨学科方法解码CCC的时空动态与功能后果。研究团队来自南京大学、北京大学、清华大学、中国科学院等国内顶尖机构，通过整合成像技术、化学探针、合成生物学与组学方法，构建了一套从机制解析到临床转化的完整研究框架。

研究主要依托四大类关键技术：

1. 1.1.
   超分辨与多光子成像技术（如晶格光片显微镜、双光子活体成像），实现对细胞互作的原位动态观测；
2. 2.2.
   邻近标记与生物正交化学（如LIPSTIC、FucoID、光催化标记），通过酶促反应或点击化学对细胞接触界面分子进行特异性标记；
3. 3.3.
   合成生物学工具（如synNotch受体、CAR-T细胞、光遗传学调控），实现细胞互作的感知、记录与编程；
4. 4.4.
   单细胞与空间组学（如scRNA-seq、MERFISH、Slide-seq），通过计算推断与空间验证重构细胞互作网络。

可视化细胞互作：成像技术的革新

先进成像技术使研究者能够直接观察细胞在组织中的空间排列与接触行为。例如，通过双光子活体成像可动态追踪免疫T细胞在淋巴结中与树突状细胞的“吻跑式”（kiss-and-run）接触；晶格光片显微镜则能以纳米级分辨率捕捉胚胎发育中细胞接触的4D动态过程。

多路复用成像技术（如CODEX、成像质谱流式）进一步实现了数十种蛋白标记的同时检测，从而识别肿瘤微环境中免疫细胞与癌细胞的空间邻域关系。例如，在三阴性乳腺癌中，通过成像质谱流式发现增殖性CD8⁺ TCF1⁺ T细胞与MHC-II⁺肿瘤细胞的共定位可预测PD-L1免疫疗法的响应情况。

邻近标记与生物正交化学：捕捉互作界面分子

邻近标记技术通过酶或光催化反应在细胞接触界面引入生物素标签，实现对互作分子的捕获与鉴定。LIPSTIC（Labeling Immune Partnerships by SorTagging Intercellular Contacts）利用Sortase A酶在免疫突触处将生物素化肽段从供体细胞转移至受体细胞，从而记录细胞接触事件。其升级版uLIPSTIC甚至可非特异性标记任何14纳米内的细胞接触。

生物正交化学则通过点击反应（如四嗪-BCN逆电子需求狄尔斯-阿尔德反应）实现细胞间共价连接，同时激活荧光信号以可视化接触界面。例如，巨噬细胞与癌细胞通过该反应“钉合”后，可增强前者对后者的吞噬作用。

工程化受体与遗传电路：感知与编程细胞互作

合成生物学工具允许细胞主动报告或调控其互作行为。synNotch（合成Notch）受体可通过定制化配体结合域与转录激活域，将细胞接触转化为特定基因表达（如荧光报告或细胞因子分泌）。此类受体还可设计逻辑门控电路，要求细胞同时识别双靶点才触发杀伤功能，提升治疗安全性。

CAR-T细胞疗法是工程化细胞互作的临床成功范例，通过让T细胞表达靶向肿瘤抗原的嵌合受体，直接诱导其对癌细胞的杀伤。此外，CRISPR基因记录系统可编辑基因组以“记忆”细胞互作历史，为发育或疾病进程提供回溯性证据。

单细胞与空间组学：推断互作网络

单细胞RNA测序（scRNA-seq）可通过配体-受体共表达分析预测细胞间通讯网络，如CellPhoneDB数据库已用于构建人类组织的互作图谱。空间转录组技术（如Slide-seq、Visium）进一步保留组织架构信息，通过基因表达的空间共定位验证推测的互作关系。例如在胶质母细胞瘤中，Zman-seq技术通过时间戳记录发现NK细胞在浸润肿瘤24小时内即进入功能失调状态，而单核细胞分化为免疫抑制性巨噬细胞需36-48小时。

转化应用：从机制到医学突破

在肿瘤免疫领域，针对PD-1/PD-L1、CD47-SIRPα等互作轴线的抑制剂已成功应用于临床。空间多组学分析发现Lag3高表达CD4⁺ T细胞通过MHC-II分子与肿瘤细胞稳定互作，提示其可作为免疫治疗新靶点。在再生医学中，类器官与干细胞培养通过模拟天然细胞互作（如微胶质细胞与神经元的共培养）提升组织功能。此外，双特异性T细胞衔接器（BiTE）及多靶向嵌合体（Multi-TACs）通过人工连接免疫细胞与靶细胞，直接转化细胞互作知识为治疗策略。

挑战与机遇

当前技术仍面临多模态数据整合、动态互作捕捉、临床样本兼容性等挑战。例如FFPE（福尔马林固定石蜡包埋）临床样本的生物分子完整性差，限制了空间组学应用；光催化标记则因组织穿透性不足难以用于深部活体研究。未来方向包括开发非侵入性互作生物标志物（如外泌体携带的互作特异性分子）、高精度分子成像（如CD45-PET追踪炎症），以及结合人工智能解析多细胞网络规律。

结论：迈向多细胞系统的精准医疗

本研究系统阐述了分子工具在解码细胞间通讯中的革命性作用，揭示了CCC网络在疾病中的核心地位。通过整合成像、化学标记、合成生物学与组学技术，研究者不仅能够绘制细胞互作图谱，还可针对性设计干预策略（如阻断致病性互作或增强治疗性接触）。这一范式将推动精准医疗从针对细胞内在突变转向调控细胞社会性互作，最终实现基于多细胞网络特征的个性化治疗。