综述：IL-1b和TNF-α引发的睡眠改变：神经免疫机制及其行为影响

《Brain, Behavior, & Immunity - Health》：IL-1b and TNF-a-Driven Sleep Alterations: Neuroimmune Mechanisms and Behavioral Implications

睡眠是免疫功能和代谢调节的基础生理状态，感染时通过IL-1b和TNFa等炎症因子驱动非快速眼动睡眠（NREM）增加和快速眼动睡眠（REM）减少等神经免疫适应。这种睡眠改变具有进化保守性，并影响感染、抑郁及神经退行性疾病（如阿尔茨海默病、帕金森病）的病理生理。研究揭示了IL-1b和TNFa通过调控5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺等神经递质系统重塑睡眠电路，为靶向神经免疫通路治疗睡眠障碍和炎症相关疾病提供新方向。

　　睡眠是一种基本的生理状态，对于免疫功能、代谢调节以及身体在疾病后的恢复至关重要。在感染过程中，睡眠模式会发生规律性的改变，表现为非快速眼动睡眠（NREM）增加，而快速眼动睡眠（REM）减少。这些变化并非疾病本身带来的偶然后果，而是由促炎性细胞因子驱动的一种进化上保守的神经免疫适应反应。其中，白细胞介素1β（IL-1β）和肿瘤坏死因子α（TNFα）在调节睡眠方面发挥着关键作用，它们直接作用于中枢神经系统（CNS）中的神经环路，包括血清素系统和睡眠的稳态调控机制。本文综述了当前关于IL-1β和TNFα如何与睡眠调控网络相互作用，从而改变免疫挑战期间的行为状态转换的最新知识。此外，我们还探讨了细胞因子驱动的睡眠变化在感染、精神疾病和神经退行性疾病中的广泛临床意义，并突出了针对神经免疫通路的新兴治疗机会，以恢复睡眠稳态。

在理解这些相互作用方面，睡眠调控机制的深入研究对推进睡眠调节的机制性见解以及改善与炎症相关的睡眠障碍的临床管理至关重要。睡眠不仅是身体恢复的重要过程，同时也是维持生理和心理健康的必要条件。现代研究发现，睡眠与免疫系统之间存在双向的紧密联系，这种联系在疾病过程中尤为显著。例如，睡眠障碍会通过复杂且依赖情境的方式调节免疫防御，有时会导致宿主保护能力下降，而在某些情况下，可能引发免疫激活，从而协调地改变睡眠结构。

IL-1β和TNFα作为重要的促炎性细胞因子，不仅在周围免疫系统中起作用，还在中枢神经系统中直接调控睡眠结构。这些细胞因子在多种哺乳动物中被发现，能够通过多种途径影响睡眠。包括通过血液脑屏障（BBB）的被动扩散、通过迷走神经传入途径将信号传递到脑干和下丘脑区域，或者在脑内局部由驻留的免疫细胞和胶质细胞产生。这些来源的细胞因子共同作用，形成一个复杂的网络，以响应睡眠剥夺和代谢应激，调控睡眠模式。

此外，IL-1β和TNFα对正常睡眠和感染诱导的睡眠变化都具有显著影响。例如，在兔子中，IL-1β的给药能够增加慢波睡眠（SWS）的持续时间，这一发现最初在1984年被报道。在随后的实验中，研究人员发现这些细胞因子不仅影响睡眠的深度和持续时间，还可能通过改变神经递质系统的活动，如血清素、去甲肾上腺素和多巴胺，来调控睡眠状态。这些变化可能是适应性的，有助于免疫恢复、能量保存和体温调节，而非简单的副作用。

在精神疾病领域，如抑郁症和精神分裂症，睡眠障碍与细胞因子水平的变化密切相关。尽管相关研究存在异质性和情境依赖性，但越来越多的证据表明，睡眠障碍和炎症之间存在双向关系。例如，在抑郁症患者中，睡眠模式的改变可能与细胞因子水平的升高有关，而慢性炎症也可能导致睡眠障碍，从而形成一个自我强化的循环，加剧疾病进展。同样，在精神分裂症患者中，睡眠和炎症之间的联系也得到了广泛研究，表明这些疾病可能与细胞因子水平的变化相关。

在神经退行性疾病方面，如阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD），睡眠障碍与炎症之间的关系同样复杂。阿尔茨海默病患者常表现出睡眠碎片化、慢波睡眠减少以及REM睡眠结构改变，这些变化与认知功能下降和疾病进展相关。研究表明，睡眠紊乱可能不仅是一个症状，还可能促进淀粉样蛋白（Aβ）的积累和tau蛋白的病理变化，从而加剧神经退行性过程。在帕金森病中，睡眠障碍同样与细胞因子水平的变化相关，例如血清中的TNFα和IL-6水平升高，与失眠、REM睡眠行为障碍和白天过度嗜睡等症状有关。

这些发现不仅揭示了睡眠与免疫系统之间复杂的相互作用，还为未来的治疗策略提供了新的思路。例如，针对特定细胞因子-神经递质通路的干预可能有助于改善睡眠质量，同时避免对免疫功能的广泛抑制。然而，由于睡眠本身对免疫恢复至关重要，因此在开发这类疗法时需要谨慎，以确保不会对宿主防御产生负面影响。

总的来说，睡眠和免疫功能之间的相互作用是多层次和动态的，涉及多种细胞因子和神经递质系统的调控。理解这些机制不仅有助于揭示睡眠的基本功能，还可能为改善人类健康提供新的途径。未来的研究应进一步阐明这些相互作用在分子、环路和行为层面的具体机制，从而开发出更有效的干预措施，以应对急性及慢性疾病中的睡眠障碍。此外，深入研究神经免疫调控睡眠的机制，可能为探索睡眠为何演化、如何维持以及如何利用睡眠改善健康提供重要的理论基础。