通过分子特征区分儿童时期的创伤经历：以忽视和性虐待为例

《European Journal of Psychotraumatology》：Discriminating childhood traumatic experiences by molecular profiles: the case of neglect and sexual abuse

童年忽视和性虐待与心理及基因表达变化的相关性研究。通过CTQ-SF和SCL-90-R评估心理症状，利用PBMC RNA测序发现ARMC1与抑郁显著相关，ABTB1与多类心理症状相关，构建了包含5个基因的生物标志物模型，准确率达95%。

　　儿童虐待（CM）是一个涵盖多种负面经历的广泛概念，包括身体、情感和性虐待，以及身体和情感忽视，这些经历通常发生在个体18岁之前。尽管已有大量科学文献指出，儿童时期经历性虐待和/或忽视会对个体的整体幸福感产生长期的负面影响，但这些特定形式的CM在心理和生物层面的影响仍需进一步探索。本研究是一项初步探索，旨在测试一个假设：经历儿童时期忽视和性虐待与心理变化以及生物变化（如血液中基因表达的变化）存在关联。

研究采用了一组志愿者大学学生作为样本，这些学生填写了一系列问卷，用于评估他们在童年时期是否经历了忽视和性虐待（CTQ-SF），以及是否存在心理困扰（SCL-90-R；BDI-II）。两个子群体均与对照组进行了比较。研究人员从所有参与者的血液中提取了外周血单核细胞（PBMCs），以获取RNA并进行全基因组的表达分析。通过这种方式，研究希望揭示CM对个体生物特征的潜在影响。

研究结果显示，经历忽视和性虐待的个体表现出明显的生物变化。通过全基因组转录组分析，结合多变量分析，研究人员确定了两组各包含5个基因的集合，这些基因的表达变化能够以95%的概率区分经历过忽视或性虐待的个体。在第一组基因中，ARMC1的表达与忽视个体的抑郁评分显著相关。而在第二组基因中，ABTB1的表达则与性虐待个体的心理困扰水平密切相关。这些发现支持了儿童时期忽视和性虐待与基因表达变化和心理结果之间的联系，强调了在诊断过程中使用更客观的筛查和评估工具的重要性。

儿童性虐待通常指在儿童身上实施的强迫性行为，这种经历常常与严重的心理后果相关，如依恋障碍、自我概念问题、人际关系功能受损以及心理疾病（如创伤后应激障碍和解离症状）的高风险。相反，忽视则更多涉及照顾者未能满足儿童的基本需求，这可能导致认知和语言发展受阻、社会情感功能缺陷以及长期压力调节障碍。研究发现，忽视和性虐待在神经发育和免疫功能方面产生了不同的影响，其中忽视更常影响社会情感和认知系统，而性虐待则更强烈地与神经内分泌失调和心理疾病相关。

尽管近年来关于CM的外周生物标志物的研究取得了进展，但目前的研究仍面临显著的局限性。至今为止，还没有被验证的分子指标可以用于临床实践，以客观地识别长期风险。因此，尽管外周CM相关指标的研究有所扩展，目前的生物标志物仍处于假设和探索阶段，尚未达到用于诊断或预测的精确度、可靠性和可重复性。

基于现有文献，本研究的主要目标是探讨CM的长期生物影响，并寻找与心理疾病相关的潜在分子标记。具体来说，我们希望确定不同CM亚型——即儿童时期的忽视和性虐待——是否会对生理功能产生不同的影响，从而导致外周血单核细胞（PBMCs）中不同的基因表达模式。一旦这些生物变化被识别，我们还希望探讨某些基因表达变化是否与特定的心理结果相关，作为心理疾病潜在的生物标记物。

为了实现这些目标，研究人员对经历过童年时期身体和/或情感忽视或性虐待的年轻成年人的PBMC转录组模式进行了分析，同时与健康对照组进行了比较。通过多变量和整合分析方法，研究人员希望识别出能够区分特定创伤经历并量化其与心理疾病发展风险相关性的候选外周生物标志物。研究还指出，这些基因表达变化可能作为心理疾病发展的早期信号，为更精确的心理生物学特征分析提供线索。

研究的样本包括219名志愿者，其中只有7人经历了纯粹的忽视，10人经历了性虐待，而其余141人则作为对照组。这些较小的样本量凸显了在人类中研究特定创伤亚型的挑战，因为多种负面经历常常同时发生，使得区分单一类型的创伤变得困难。主成分分析（PCA）显示，在性虐待组中存在一定的异质性，这限制了该组与对照组之间的区分，也解释了标准分析中未发现显著差异表达基因（DEGs）的现象。

为了识别与忽视或性虐待相关的基因表达模式，所有PBMC转录组数据均结合血液成分分析进行多变量分析。这种方法识别出五个可能与忽视相关的候选基因（AGPS, AOAH, APLP2, ARMC1, CD300LF）和五个可能与性虐待相关的候选基因（ABTB1, ACSS1, ANKRD11, ANKRD46, APBB1）。这些基因共同作用，使得经历忽视或性虐待的个体与对照组之间的区分率达到至少95%。值得注意的是，这些基因在严格调整后的< i>p值上并未达到显著水平，但它们在< i>p < .05的水平上具有统计学意义，表明多变量方法可能比标准全转录组分析更能识别潜在的表型相关标志物。

对于忽视组，大多数候选基因与炎症功能相关，并与抑郁障碍有关联。这些发现与先前研究表明CM对长期心理健康的影响可能通过炎症相关基因表达来中介一致。例如，AGPS在重度抑郁（MDD）患者的死后脑组织中被上调，而AOAH则调节促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）的释放，并与抑郁行为相关。此外，APLP2作为脑脊液（CSF）中区分阿尔茨海默型痴呆与抑郁的潜在生物标志物，其表达与忽视个体的抑郁症状相关。这些结果进一步支持了外周生物标志物可能反映特定心理脆弱性的假设。

对于性虐待组，大多数发现的基因与衰老和认知功能相关。其中，ABTB1、ANKRD11和ANKRD46具有与蛋白相互作用相关的锚蛋白重复结构域。这些基因与认知障碍和抑郁相关，表明性虐待可能通过转录和表观遗传变化影响神经认知发展和社会情感处理。研究还指出，由于参与者是未被正式诊断为心理疾病的年轻人，这些转录物可能并不代表明显的炎症或心理疾病，而可能反映了与忽视或性虐待相关的心理困扰的早期迹象。

综上所述，本研究的初步发现表明，结合PBMC基因表达分析与临床和心理社会评估，可能成为揭示个体童年时期忽视和性虐待经历的一种补充研究工具，具有潜在的转化意义。这在临床环境中尤为重要，因为当前的评估主要依赖于访谈和自我报告问卷。外周生物标志物的识别可以提高对CM暴露的客观性和准确性，有助于早期识别有风险的个体，并最终指导有针对性的预防或治疗干预。然而，这些结果仍处于探索阶段，不能被视为诊断或临床应用的工具。

本研究存在若干局限性。尽管样本在心理和人口统计学变量上具有同质性，但样本量较小，这可能限制了生物和心理参数之间关联的识别。特别是忽视和性虐待亚组的样本数量非常有限，因此本研究的结果应被视为探索性和假设生成性的。此外，对照组仅由10名女性组成，这可能引发关于统计有效性和性别偏倚的担忧。这进一步表明，当前的研究结果仍具有初步性质，需要在更大且更平衡的样本中进行验证。

此外，本研究未包括独立的复制队列，这限制了研究结果的普遍性。同时，由于性别分布不平衡，无法进行性别特异性分析，这也是一个重要限制，因为性别差异可能影响CM的生物和心理结果。尽管在动物模型中可以更容易地分类和控制不同类型的创伤，但在人类中，这种分类本身就具有挑战性，因为负面经历往往重叠。然而，本研究的结果支持了不同的CM亚型可能具有不同的长期生物影响。因此，尽管在人类中分类个体类型的CM存在困难，但本研究为这一目标提供了初步尝试，并提供了忽视与性虐待相关的生物差异的证据。

未来的研究应从多个方向扩展本研究的发现。首先，需要在更大的、独立的队列中进行复制，以验证所识别的候选外周生物标志物，并提高研究结果的统计效力和普遍性。其次，纵向研究应被纳入，以跟踪参与者随时间的变化，评估基因表达模式的稳定性及其对后期心理和心理疾病发展的预测价值。此外，应将预临床模型整合进来，以阐明CM亚型与特定转录变化之间的因果机制。未来的研究可以通过药理学和分子方法在已建立的预临床模型中评估这些基因在抑郁和压力诱导行为改变中的功能影响，从而为针对性干预的发展提供依据。

最后，通过多变量方法识别出的基因（如ABTB1, ACSS1, AGPS, ANKRD11, ANKRD46, APBB1, AOAH, APLP2, ARMC1和CD300LF）需要进一步研究，以确定它们与其他在儿童忽视和性虐待中常见的心理、生理和生物表型之间的关联，这些表型在本研究中并未被探讨。总的来说，结合复制、纵向追踪和预临床建模是建立稳健且具有临床意义的CM分子标志物的关键路径。