膳食脂肪破坏促进代谢健康的菌群-宿主脂质网络：Turicibacter来源的脂质通过抑制神经酰胺代谢预防肥胖

《Cell Metabolism》：Dietary fat disrupts a commensal-host lipid network that promotes metabolic health

本研究针对肥胖及相关代谢疾病，探讨了高脂饮食（HFD）如何破坏肠道菌群-宿主互作。研究人员发现，梭菌门孢子形成菌群中的Turicibacter菌株能产生独特脂质，转移至宿主肠上皮细胞并抑制神经酰胺（Ceramide）合成，从而减少脂肪吸收、改善代谢健康。该研究揭示了膳食脂肪、特定肠道微生物及其脂质代谢物在调控宿主代谢中的关键作用，为肥胖治疗提供了新的潜在靶点。

　　

在全球范围内，肥胖及其相关的代谢性疾病，如2型糖尿病（T2D）、心血管疾病和脂肪肝疾病，影响着数十亿人的健康。高脂、高糖的西式饮食是导致这些疾病的重要风险因素。除了遗传和生活方式，近年来科学研究逐渐揭示，栖息在我们肠道内的数以万亿计的微生物——即肠道菌群，在宿主代谢调控中扮演着关键角色。将肥胖个体的肠道菌群移植给无菌小鼠，能导致后者体重增加，这直接证明了菌群对体重的深远影响。然而，究竟是哪些特定的微生物成员在发挥作用？它们又是通过何种分子机制来影响宿主代谢的？这些问题仍有待深入探索。

此前，June L. Round团队的研究发现，在T细胞中特异性缺失髓样分化因子88（T-MyD88^-/-）的小鼠会自发肥胖，并且这种体重增加依赖于肠道菌群的变化，特别是孢子形成细菌（SF）的减少。补充来自健康小鼠的复杂SF菌群可以抑制T-MyD88^-/-小鼠的体重增长。但是，这个包含80多种细菌的SF菌群中，究竟是谁在起主要作用？其背后的分子机制是什么？高脂饮食又是如何干扰这一保护性作用的？为了回答这些问题，研究人员在《Cell Metabolism》上发表了他们的最新发现。

为了开展研究，研究人员运用了多项关键技术方法：他们利用激光捕获显微切割技术（LCM）结合RNA测序（RNA-seq）分析了不同微生物定植下小鼠十二指肠上皮细胞的基因表达谱；通过定量聚合酶链式反应（qPCR）验证关键基因表达；采用基于液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）的脂质组学技术全面分析了宿主血清、肠道组织以及Turicibacter细菌自身的脂质构成；利用无菌（GF）小鼠和特定病原体无菌（SPF）小鼠模型进行微生物定植和饮食干预实验；通过体外细胞模型（如小鼠肠上皮细胞系MODE-K）研究细菌-宿主互作机制；并分析了人类宏基因组数据库（GMrepo）中肥胖人群的Turicibacter丰度。

研究结果

一、SF菌群中的单一成员Turicibacter改善代谢健康

研究人员首先证实，补充SF菌群不仅能减轻T-MyD88^-/-小鼠在高脂饮食（HFD）下的体重增加，还能改善其空腹血糖和血清甘油三酯水平。为了找出SF菌群中的关键有益菌，他们从SF菌群中分离出单个菌株，并分别定植于无菌小鼠体内。

结果发现，与无菌小鼠相比，定植了Turicibacter sp. KKT8或Oscillospiraceae sp.的小鼠体脂百分比显著降低，呈现出类似定植全SF菌群的“瘦弱”表型。尤为重要的是，只有Turicibacter KKT8能够显著降低空腹血清甘油三酯水平，表明不同的有益菌可能通过不同的机制发挥代谢保护作用。系统发育分析显示，Turicibacter KKT8与来自小鼠的其他Turicibacter菌株亲缘关系密切。

二、SF细菌和Turicibacter下调肠道和血清中的鞘脂代谢

肠道是营养吸收的主要场所，其上皮细胞在代谢调节中起核心作用。通过激光捕获显微切割技术获取小肠十二指肠的绒毛和隐窝细胞并进行RNA测序，研究人员发现，与无菌小鼠相比，SF菌群定植显著下调了宿主许多参与鞘脂代谢（包括神经酰胺代谢）的基因表达。qPCR结果进一步证实，SF菌群或Turicibacter KKT8单一定植均能降低小肠中Fabp1、Srebp-1c以及神经酰胺合成关键酶基因（如Sptlc1、Des1）的表达。

靶向脂质组学分析显示，SF小鼠小肠中的二氢神经酰胺水平低于无菌小鼠。更重要的是，定植Turicibacter KKT8或SF菌群能显著降低血清中的神经酰胺水平，而血清神经酰胺水平是心血管疾病风险的预测指标。非靶向脂质组学分析还发现，Turicibacter KKT8单一定植小鼠的血清中，多种脂质类别（如二氢神经酰胺、神经酰胺、鞘磷脂、植物神经酰胺等）均被下调。这些数据表明，Turicibacter KKT8能够调节宿主肠道和全身性的脂质代谢。

三、高脂饮食损害Turicibacter的定植和生长

对人类宏基因组数据的分析发现，肥胖个体肠道中Turicibacter的丰度显著低于健康人群。在动物模型中，高脂饮食几乎完全清除了单一定植小鼠肠道各段（从十二指肠到粪便）的Turicibacter KKT8，并使其在正常饮食下展现的“瘦弱”表型消失。

体外实验表明，高脂饮食的主要成分棕榈酸（PA）会显著抑制Turicibacter KKT8的生长，并诱导其应激反应和孢子形成相关基因的上调。这种生长抑制并非对所有细菌通用，例如Bacteroides uniformis也对PA敏感，而Desulfovibrio desulfuricans和Escherichia coli Nissle则不受影响。这些结果说明，膳食脂肪可以直接、选择性地影响特定肠道细菌的生存。

四、持续补充Turicibacter KKT8可预防HFD引起的肥胖并降低宿主神经酰胺

既然高脂饮食会减少Turicibacter，那么补充Turicibacter能否逆转其负面影响？研究发现，对饲喂高脂饮食的T-MyD88^-/-小鼠或野生型SPF小鼠连续补充Turicibacter KKT8，可以显著减缓体重增加，减少腹股沟白色脂肪组织（iWAT）质量，降低空腹血糖、血清甘油三酯和神经酰胺水平。这表明，即使在不利的高脂饮食环境下，通过持续补充Turicibacter，仍能发挥其代谢保护作用。

五、膳食脂质调节Turicibacter的脂质代谢

研究人员进一步探究了脂质环境如何影响Turicibacter本身的代谢。利用带有末端炔烃的棕榈酸（PAA）进行追踪，发现Turicibacter KKT8和B. uniformis能够摄取膳食PA，而其他测试菌种则不能。对Turicibacter KKT8的脂质组进行非靶向分析发现，其脂质组主要由单半乳糖甘油二酯（MGDG）和双半乳糖甘油二酯（DGDG）等脂质主导。在PA存在的条件下培养，Turicibacter的脂质组发生显著改变，特别是多不饱和的MGDGs、DGDGs等脂质含量增加。值得注意的是，在SF菌群定植的小鼠粪便中检测到了大量的MGDG脂质。此外，鞘脂合成通路抑制剂（如myriocin, fumonisin B1）能够逆转PA对Turicibacter生长的抑制，且Turicibacter能够摄取鞘氨醇（sphinganine），暗示其可能合成类鞘脂分子。

六、Turicibacter脂质进入肠上皮细胞并调节宿主神经酰胺代谢

那么，Turicibacter产生的脂质是否能直接作用于宿主细胞？将用PAA培养的Turicibacter KKT8与小鼠肠上皮细胞（MODE-K）共培养，通过点击化学标记发现，超过40%的宿主细胞摄入了细菌来源的标记脂质。

与体内结果一致，Turicibacter KKT8或其脂质提取物处理能下调MODE-K细胞中Srebp1c和Sptlc1的表达。脂质组学及脂质本体论（LION）分析显示，经Turicibacter KKT8处理的细胞，其脂质储存、甘油三酯、鞘脂和神经酰胺相关通路均被下调。特别值得注意的是，在肠道中含量丰富且受Turicibacter调节的神经酰胺Cer 18:1;O2/16:0在处理的细胞中减少，但当细菌在PAA中生长时，这种效应消失。这表明膳食脂肪可以改变Turicibacter的脂质代谢，从而影响其调节特定宿主神经酰胺的能力。

七、Turicibacter脂质减少肠上皮细胞的脂肪酸摄取并预防肥胖

最后，研究人员探究了Turicibacter脂质的直接功能。体外实验表明，用Turicibacter KKT8细菌、其条件培养基或提取的脂质处理MODE-K细胞，均能显著抑制细胞的脂肪酸摄取，效果与神经酰胺合成酶抑制剂myriocin类似，并能降低细胞总神经酰胺水平。

在动物体内，给高脂饮食喂养的T-MyD88^-/-小鼠灌胃Turicibacter KKT8脂质提取物，四周后，处理组小鼠体重增加更少，空腹血糖更低，小肠中Sptlc1和脂肪酸转运蛋白CD36的表达也显著下降。这直接证明了Turicibacter产生的生物活性脂质本身，足以介导其预防肥胖、促进代谢健康的作用。

结论与意义

本研究首次揭示了一种由膳食脂肪、肠道细菌及其脂质代谢物、宿主神经酰胺代谢构成的精细调控网络。具体而言：1. 孢子形成细菌Turicibacter是维持宿主代谢健康的关键有益菌，其在肥胖人群和高脂饮食小鼠肠道中丰度下降。2. 高脂饮食（特别是棕榈酸）直接抑制Turicibacter的生长并改变其脂质代谢。3. Turicibacter能产生丰富的脂质，包括MGDG、DGDG等，这些脂质可转移至宿主肠上皮细胞。4. Turicibacter及其脂质通过下调宿主神经酰胺合成通路（如SPTLC1），减少肠道脂肪吸收，从而预防肥胖和代谢紊乱。5. 补充Turicibacter或其纯化的脂质，可以抵抗高脂饮食的负面代谢影响。

该研究的创新性在于发现了一种来自厚壁菌门（Bacillota）细菌的新型生物活性脂质，其能够直接调控宿主肥胖相关的神经酰胺代谢通路。这不仅深化了我们对菌群-宿主互作分子机制的理解，也为开发基于细菌或其代谢产物的新型疗法（如“后生元”疗法）用于肥胖及相关代谢性疾病的防治提供了崭新的思路和靶点。未来的研究将致力于解析Turicibacter脂质组中尚未注释的、具有生物活性的特定脂质分子，并探索其在个性化医疗中的应用潜力。