小胶质细胞调控阿尔茨海默病中Aβ依赖性星形胶质细胞活化的关键作用

《Nature Neuroscience》：Microglia modulate Aβ-dependent astrocyte reactivity in Alzheimer’s disease

本期推荐：为阐明阿尔茨海默病（AD）中神经炎症的调控机制，研究人员通过多模态生物标志物分析，首次在活体人脑中证实小胶质细胞活化是Aβ病理驱动星形胶质细胞反应性的关键调节因子。研究发现Aβ病理仅在小胶质细胞活化（TSPO PET/CSF sTREM2阳性）个体中与血浆GFAP水平显著相关，且这种胶质细胞相互作用通过tau磷酸化（p-tau217）和聚集介导认知损害。该研究为靶向胶质细胞的AD治疗策略提供了重要临床依据。

　　

在阿尔茨海默病研究领域，β淀粉样蛋白（Aβ）和tau蛋白的异常积聚长期被视为核心病理特征。然而越来越多的证据表明，这两种蛋白病变并不能完全解释疾病的复杂进程。特别是近年来，神经炎症作为"第三大病理支柱"的地位日益凸显，其中小胶质细胞和星形胶质细胞构成的神经免疫应答体系尤为关键。

当大脑出现病理变化时，星形胶质细胞会发生分子、功能和形态学改变，这一过程被称为反应性星形胶质细胞增生。虽然Aβ病理被认为是星形胶质细胞反应性的重要触发因素，但AD的其他病理成分也参与其中，尤其是小胶质细胞的活化/反应性。令人困惑的是，Aβ沉积在某些个体中能驱动星形胶质细胞反应性，而在另一些个体中却不能，这种差异性背后的机制始终未被阐明。

针对这一科学空白，由Joao Pedro Ferrari-Souza等30余位研究者组成的国际团队在《Nature Neuroscience》上发表了重要研究成果。研究团队提出创新假说：小胶质细胞活化可能调节Aβ病理对星形胶质细胞反应性的影响，这种胶质细胞间的相互作用进一步参与AD的疾病进程。

研究团队运用多模态生物标志物检测技术，对来自TRIAD（衰老与痴呆转化生物标志物）和WRAP（威斯康星阿尔茨海默病预防登记）队列的参与者进行了全面分析。主要样本包括101名50岁及以上参与者，均完成Aβ PET（[¹⁸F]AZD4694）、小胶质细胞活化TSPO PET（[¹¹C]PBR28）检测，以及临床评估和血浆GFAP（胶质纤维酸性蛋白）测量。此外还评估了血浆p-tau217（苏氨酸217位点磷酸化tau）和tau PET（[¹⁸F]MK-6240）数据。次要样本包含251名参与者，检测了脑脊液sTREM2（可溶性髓系细胞触发受体2）水平。所有TSPO PET分析仅纳入高亲和力结合者，以减少由TSPO基因rs6971多态性引起的人工摄取变异。

Aβ病理与星形胶质细胞反应性的关联依赖小胶质细胞活化

回归分析显示，在TSPO小胶质细胞活化阳性（MA⁺_TSPO）个体中，全局Aβ PET标准化摄取值比（SUVR）与血浆GFAP水平呈显著正相关（β=0.618），而在MA^-_TSPO个体中无显著关联。Aβ PET与TSPO PET对血浆GFAP水平的交互作用显著（β=0.302），表明小胶质细胞活化调节了Aβ病理与反应性星形胶质细胞增生的关联。

区域线性回归显示，仅在MA⁺_TSPO个体中，Aβ PET负荷与血浆GFAP水平在包括额叶、顶叶、颞叶和扣带皮层在内的皮质区域呈正相关。后续分析发现，扣带和额叶脑区的TSPO PET摄取影响了Aβ PET负荷与血浆GFAP水平的关系。

艾伦人脑图谱（AHBA）的微阵列死后数据表明，研究中观察到的小胶质细胞相关Aβ对星形胶质细胞反应性的影响最大程度发生在皮质区域，与TSPO基因表达分布存在空间相关性（r=0.253）。在次要样本中，CSF sTREM2分析验证了上述发现：Aβ PET负荷与血浆GFAP水平的正相关在sTREM2小胶质细胞活化阳性（MA⁺_sTREM2）个体中更强（β=0.024），交互作用显著（β=0.013）。

小胶质细胞和星形胶质细胞反应性共同关联tau磷酸化和聚集

研究发现血浆GFAP水平与血浆p-tau217水平在MA⁺_TSPO个体中呈正相关（β=0.658），而在MA^-_TSPO个体中无显著关联。血浆GFAP与TSPO PET摄取的交互作用显著影响p-tau217水平（β=0.201），表明反应性星形胶质细胞增生与tau磷酸化间的关系依赖于小胶质细胞活化水平。

区域线性回归显示，仅在MA⁺_TSPO存在时，较高的血浆GFAP水平与tau PET积聚相关，主要见于新皮质脑区，包括颞叶结构以及联合和感觉运动皮层。

胶质细胞反应性导致AD相关认知损害

结构方程模型显示，在MA^-_TSPO个体中，Aβ PET负荷仅与较高的血浆p-tau217水平和tau PET负担有直接效应，与认知损害无显著关联。相反，在MA⁺_TSPO个体中，血浆GFAP水平部分介导了Aβ PET负荷对较高血浆p-tau217的影响，后者通过增加的tau PET积聚进一步与认知损害相关。

该模型还证明了Aβ PET通过直接关联tau生物标志物（血浆p-tau217和tau PET）与认知恶化相关的途径，解释了认知损害76%的方差，数据拟合良好。

研究结论与意义

本研究首次在活体人脑中证实小胶质细胞调节Aβ对星形胶质细胞反应性的影响。研究发现Aβ病理仅在小胶质细胞活化存在时与皮质脑区的GFAP水平相关，死后人脑TSPO基因表达的生理分布与这种体内关系具有空间相似性。更重要的是，Aβ对星形胶质细胞反应性的影响通过tau磷酸化和聚集进一步与认知损害相关。

这些发现将实验研究扩展到临床领域，为AD病理级联中胶质细胞相互作用提供了直接证据。研究表明小胶质细胞活化是Aβ诱导星形胶质细胞反应性的关键调节因子，这种胶质细胞交叉对话进一步通过tau病理导致认知损害。研究结果强调了靶向小胶质细胞和星形胶质细胞的治疗策略可能对延缓AD进展具有重要意义，为未来针对胶质细胞的疾病修饰临床试验提供了理论依据。

研究方法上，研究团队采用了最先进的生物标志物检测技术，包括Aβ PET、tau PET、TSPO PET、CSF sTREM2、血浆GFAP和p-tau217等多模态评估手段，结合结构方程模型和空间统计分析，全面阐述了胶质细胞在AD病理进程中的作用机制。尽管横断面设计限制了因果推断，但这项研究为理解AD神经炎症机制提供了重要突破，为开发针对胶质细胞的新型治疗策略指明了方向。