运动皮层通过选择性激活生理屈肌群在自然攀爬中直接指令肢体肌肉活动模式

《Nature Neuroscience》：Selective direct influence of motor cortex on limb muscle activity during naturalistic climbing in mice

本期推荐：为解决运动皮层输出如何通过下行投射直接调控肢体肌肉活动这一机制难题，研究人员开展小鼠自然主义攀爬行为中前肢初级运动皮层（CFA）对肌肉活动状态选择性影响的研究。通过光遗传学抑制、神经像素记录与状态映射分析，发现CFA通过激活生理屈肌（肘屈肌/腕伸肌）而非其拮抗肌来指令运动模式，且该指令依赖于与肌肉活动/运动学解耦的独立神经活动子空间。该研究揭示了运动皮层在适应性运动中具有状态选择性的直接指令机制，为运动控制模型提供了新范式。

　　

哺乳动物运动皮层及其下行通路在特定谱系中的扩展，被认为与其所支持的运动表现带来的适应性优势密切相关。缺乏正常运动皮层输出时，某些类型的运动无法执行，而许多其他运动则变得更缓慢、不灵活且效率低下——尤其在需要精细操作或运动执行过程中需要适应调整的情况下。然而，运动皮层输出何时以及如何通过其下行投射直接影响肌肉活动以介导这种调控，至今仍不明确。这种关于运动皮层对肌肉直接影响的模糊性，阻碍了更机械化的下行运动控制模型的建立。

以往通过损伤或抑制运动皮层所观察到的缺陷，并未清晰界定其在运动执行中的具体参与。由于运动皮层涉及运动学习、运动准备或启动，观察到的缺陷可能反映了这些执行所依赖的过程受到了干扰，而非执行本身。此外，近期研究结果表明，运动皮层对肌肉活动在最短潜伏期（小鼠为10-20毫秒）的影响与其在稍长时间尺度（约50毫秒）的影响是不同的。

在此背景下，来自美国西北大学神经生物学系的Andrew Miri团队在《Nature Neuroscience》上发表了最新研究。他们利用小鼠执行一项受生态学启发的攀爬行为，探究了前肢初级运动皮层（又称尾侧前肢区，CFA）在攀爬过程中所表达的各种肌肉活动状态上对肌肉的直接影响力。研究发现，CFA通过选择性地激活某些肌肉，同时较少频率地激活或抑制其拮抗肌，来指令肌肉活动模式。通过Neuropixels记录，研究人员识别出了与这些效应协同变化的运动皮层活动的线性组合（成分）。这些成分与那些同肌肉活动协同变化的成分部分不同，与那些同运动学协同变化的成分几乎完全不同。 collectively，他们的结果揭示了一种指令性的、直接的运动皮层对肢体肌肉的影响，这种影响在运动行为中是选择性的，并且依赖于一个独特的神经活动子空间。

为开展本研究，研究人员开发了一种头固定的小鼠攀爬范式。其装置是一个装有可抓握扶手的轮子，右侧扶手的位置由线性驱动器随机化，使小鼠在攀爬过程中需实时利用感觉信息来引导右肢运动。他们记录了小鼠前肢四块肌肉的肌电（EMG）活动，并利用视频追踪了右前肢八个位点的运动学。关键实验技术包括：1） 在转基因小鼠（VGAT-ChR2-EYFP品系）CFA区域进行光遗传学抑制（25毫秒蓝光脉冲）；2） 使用高密度电极Neuropixels记录CFA神经元在攀爬过程中的放电活动；3） 采用统一流形逼近与投影（UMAP）对肌肉活动状态进行降维和二维映射，以量化不同状态下的CFA抑制效应；4） 应用奇异值分解（SVD）和典型相关分析（CCA）来识别与CFA影响对齐的神经活动子空间。

选择性直接影响肢体肌肉活动

研究人员首先量化了CFA在攀爬过程中对不同肌肉活动状态的直接影响。通过随机施加短暂的光遗传抑制，并利用UMAP将肌肉活动状态嵌入二维图谱，他们发现CFA抑制效应的大小和符号（激活或抑制）在不同肌肉活动状态下存在广泛变异。抑制效应图谱显示，CFA的影响是选择性的，仅出现在部分肌肉活动状态子集上，而非普遍存在于所有状态。这驳斥了CFA驱动全部肢体肌肉活动模式或对其产生非特异性影响的假说。

CFA主要通过选择性兴奋生理屈肌发挥作用

对抑制效应图谱的深入分析表明，CFA对肘屈肌和腕伸肌（可统称为生理屈肌）的影响更为频繁和显著。效应大小分布显示，对生理屈肌的影响始终是降低其活动（即CFA输出激活这些肌肉），而对其拮抗肌（肘伸肌和腕屈肌）的影响则较弱，且肘伸肌在少数状态下表现出活动抑制和激活的混合效应。这表明CFA主要通过选择性兴奋生理屈肌来发挥其指令作用。

CFA影响与肢体粗略运动学状态的协同变化较弱

研究人员进一步探究了CFA影响是否与前肢运动学状态相关。通过构建肢体取向状态图谱并量化其上的抑制效应，他们发现CFA对肌肉的影响以及其对肢体运动学本身的影响，与肌肉活动状态的协同变化相比要弱得多。肌肉活动与肢体运动学在自然攀爬中的线性协同关系并不一致，二者在一定程度上是解耦的。这表明CFA输出直接规定的是肌肉活动，而非肢体取向。

CFA在攀爬过程中的放电模式

利用Neuropixels记录CFA神经元活动后发现，许多神经元在不同肌肉活动状态下的放电呈现一定的稀疏性，即其放电高度集中于状态图谱的特定子区域。这种状态特异的放电模式表明CFA神经元活动携带了按相似性组织的肌肉活动状态信息。

与 inactivation effects 对齐的CFA活动成分

通过SVD和CCA将神经活动图谱与抑制效应图谱对齐，研究人员识别出了一个神经活动子空间（称为“影响子空间”），该子空间中的活动与CFA对肌肉的直接影响高度相关。该子空间部分地与肌肉活动本身对齐的神经子空间重叠，但几乎与肢体运动学对齐的神经子空间完全正交。这进一步证实了CFA通过一个独特的活动模式来直接影响肌肉，该模式不同于那些仅仅反映或预测总体肌肉活动或运动学的活动。

本研究评估了小鼠在自然主义攀爬行为中运动皮层输出对肌肉活动的直接影响。通过在不同肌肉活动状态下量化这种影响，揭示了CFA的作用是选择性和指令性的：它选择性地激活生理屈肌，仅在部分运动状态下调整其拮抗肌。此外，研究还发现许多CFA神经元仅在相似的肌肉活动状态子集中放电，并且其直接影响依赖于一个与总体肌肉活动和运动学解耦的独特神经活动子空间。这些发现表明，在生态学相关的运动行为中，小鼠运动皮层似乎通过一个不同于以往认为直接参与运动输出的神经活动子空间，来选择性指导肌肉活动。这对理解运动皮层的功能和组织原理具有重要意义，为建立更精确的运动控制模型提供了新的实验依据和理论框架。