经颅近红外疗法通过重塑睡眠剥夺引起的tau蛋白病患者的信号传导网络，恢复神经突触的韧性

《Neurotherapeutics》：Transcranial near-infrared therapy restores synaptic resilience by reshaping signaling landscapes in sleep-deprived tauopathy

认知干预联合睡眠调控机制研究：808 nm经颅近红外光疗法缓解tau病理与慢性睡眠剥夺的协同损伤

　　本研究聚焦于慢性睡眠剥夺（SD）与阿尔茨海默病（AD）中tau蛋白病理之间的复杂交互关系，揭示了808纳米透颅近红外（tNIR）疗法在逆转这种双重压力下认知功能受损中的潜力。AD作为最常见的痴呆症，其发病机制与脑内异常的β淀粉样蛋白（Aβ）沉积和tau蛋白异常磷酸化密切相关。然而，随着年龄增长和遗传因素的影响，SD作为可调控的风险因素，近年来被发现与AD的病理进展密切相关。这种关系不仅体现在AD患者的临床表现上，还涉及神经退行性病变对睡眠调控机制的破坏，从而形成一个双向的恶性循环，进一步加速认知功能的下降。

研究采用了一种结合了SD和tau病理的模型，以探讨tNIR疗法的潜在作用。具体而言，研究对象是6个月大的PS19小鼠，这种小鼠模型具有P301S突变型tau蛋白的表达特征，表现出早期阶段的海马体tau蛋白过度磷酸化和突触退化，但这些变化在广泛皮层传播前仍具有可逆性。研究中，SD的实施方式为每天6小时的持续睡眠剥夺，持续30天，这一设计符合已验证的慢性SD实验范式。tNIR治疗则通过每天对海马体进行一次808纳米波长的光刺激，以特定的能量密度（23.0±1.0 J/cm2）进行，旨在实现非侵入性的神经调节。

研究结果表明，tNIR治疗显著改善了海马体依赖的记忆功能和长期增强（LTP）。行为评估和电生理检测显示，tNIR治疗能够恢复海马体的神经可塑性，从而在SD导致的神经功能损害中发挥关键作用。此外，多组学分析揭示了tNIR对G蛋白偶联受体（GPCR）-cAMP-CREB信号通路、突触囊泡循环以及兴奋-抑制神经传递系统的协调重塑。例如，LPC(20:4)和MGDG(16:0/20:2)等磷脂在tNIR治疗后显著增加，并与调控钙信号、囊泡动力学和突触可塑性的基因呈正相关。同时，tNIR抑制了与氧化损伤和细胞凋亡相关的脂质-基因网络，有助于维持线粒体的稳定性。

从分子层面来看，tNIR通过增强抗氧化酶（如SOD2）的表达，以及抑制促凋亡因子，促进了线粒体的修复能力。这些分子层面的改变不仅支持了神经元的代谢平衡，还可能有助于恢复SD导致的突触结构和功能。在突触水平，tNIR能够促进AMPA受体亚基（如Gria2、Gria3和Gria4）的表达，同时上调关键的突触支架蛋白（如Shank1和Shank2）和突触囊泡转运蛋白（如Slc1a1和Slc1a2），这表明tNIR可能通过增强突触的结构稳定性和信号传递能力来改善神经功能。

在信号通路层面，tNIR通过重新激活GPCR-cAMP-CREB信号通路，促进突触可塑性。CREB（cAMP反应元件结合蛋白）作为这一通路的重要下游效应因子，其磷酸化水平在tNIR治疗后显著恢复，表明该疗法可能通过激活CREB介导的基因表达来促进神经可塑性。此外，tNIR还能够调节钙信号和逆行内源性大麻素信号（rECS），这在维持突触功能和神经元活性中具有重要作用。通过这些多层级的信号调控，tNIR不仅恢复了突触结构，还促进了神经元的适应性反应，从而改善了海马体的神经网络功能。

脂质组学分析进一步揭示了tNIR对膜微域的重塑作用。研究发现，tNIR能够选择性地上调一些特定的磷脂，如MGDG(16:0/20:2)、LPC(20:4)和PS(18:0/20:5)，这些磷脂与调控兴奋性神经传递、钙信号和GPCR信号的基因存在正相关。相反，一些与氧化应激和细胞凋亡相关的脂质（如BMP和FFA）在tNIR治疗后显著减少，这表明该疗法可能通过降低应激相关的脂质-基因网络来促进神经保护。这种脂质-基因的协同调控，有助于恢复神经元的膜结构稳定性，从而增强神经元的适应性和功能恢复能力。

研究还探讨了tNIR对氧化应激和细胞凋亡的调节作用。通过整合蛋白质组学和信号通路分析，发现tNIR能够显著增强线粒体的抗氧化能力，并抑制促凋亡信号的激活。例如，SOD2的表达在tNIR治疗后显著增加，这可能通过增强线粒体的抗氧化缓冲能力，减少SD导致的氧化损伤。同时，tNIR还能够降低p-Tau（T231）的免疫反应，这表明该疗法可能通过调控线粒体功能，从而减少tau蛋白的过度磷酸化，降低神经元的凋亡风险。

从机制上看，tNIR的作用可能涉及多个层面的协同调节。首先，它通过非热效应的光化学激活，改善线粒体功能，促进能量代谢和氧化还原平衡。其次，tNIR能够通过调节突触相关蛋白的表达，如AMPA受体亚基、突触支架蛋白和囊泡转运蛋白，增强突触的结构稳定性和信号传递效率。此外，tNIR对GPCR-cAMP-CREB信号通路的恢复，可能进一步促进了神经元的适应性反应，从而支持记忆功能的恢复。最后，脂质组学和代谢组学的分析结果表明，tNIR能够通过重塑膜微域结构和脂质-基因网络，促进神经元的抗氧化能力和抗凋亡反应，为神经元提供更稳定的分子环境。

该研究的创新之处在于，首次系统地展示了tNIR疗法在逆转慢性睡眠剥夺和tau蛋白病理双重压力下的认知功能损害中的潜力。通过整合多组学分析，研究不仅揭示了tNIR对突触功能、神经可塑性和线粒体健康的影响，还为理解SD与神经退行性病变之间的相互作用提供了新的视角。此外，研究结果支持了tNIR作为一种非侵入性、系统性神经调节手段的临床应用前景，为开发针对AD患者睡眠相关认知障碍的干预策略提供了理论依据。

尽管研究主要集中在PS19小鼠模型，但其发现可能具有广泛的适用性。例如，tNIR在野生型和非转基因动物中同样表现出改善学习和记忆功能的潜力，这表明该疗法可能不依赖特定的基因背景，而是通过优化神经网络的协调性和代谢效率，发挥其神经保护作用。同时，tNIR在其他AD相关模型（如APP/PS1、3xTg-AD和TASTPM小鼠）中也显示出类似的益处，进一步验证了其作为广谱神经调节手段的潜力。

研究还强调了tNIR在改善睡眠障碍和神经退行性病变协同作用中的重要性。由于SD不仅影响认知功能，还可能通过影响神经网络的稳定性，加剧AD的进展。tNIR通过调节多个关键信号通路，包括G蛋白偶联受体、cAMP信号、CREB转录因子以及逆行内源性大麻素信号，为改善这种双重压力下的神经功能提供了多靶点的干预策略。这种综合性的分子机制，可能为未来开发更有效的AD治疗手段提供了新的思路。

从实验设计的角度来看，该研究采用了严谨的多组学分析方法，包括蛋白质组学、脂质组学和代谢组学，以全面评估tNIR治疗对海马体的影响。同时，通过行为学评估和电生理检测，研究进一步验证了tNIR对神经功能的改善效果。此外，实验过程中还采用了盲法操作，以确保结果的客观性和可靠性。

综上所述，本研究通过多组学手段和多层面分析，揭示了tNIR疗法在逆转慢性睡眠剥夺和tau蛋白病理双重压力下认知功能损害中的作用机制。研究不仅为理解AD中睡眠与神经退行性病变的相互作用提供了新的证据，还为开发非侵入性的神经调节手段提供了理论基础。未来，进一步的研究可以深入探讨这些信号通路之间的因果关系，以及tNIR对不同AD模型的适用性，从而推动其在临床中的应用。