Exidavnemab 能与受 α-突触核蛋白病影响的人脑中聚集的 α-突触核蛋白结合

《Neurotherapeutics》：Exidavnemab binds to aggregated α-synuclein in human brains affected by α-synucleinopathies

α-突触核蛋白opathy（包括帕金森病、多系统萎缩等）的免疫疗法研究显示，Exidavnemab（BAN0805）能特异性结合脑组织中病理聚集的α-突触核蛋白，并通过免疫沉淀有效清除其聚合物，尤其在多系统萎缩的胶质包涵体和帕金森相关脑区中效果显著。

　　α-突触核蛋白的异常积累是多种神经退行性疾病的核心特征之一，这些疾病包括帕金森病（PD）、帕金森病痴呆（PDD）、路易体痴呆（DLB）以及多系统萎缩（MSA）。在这些疾病中，α-突触核蛋白在神经元和/或胶质细胞中形成病理性的聚集结构，而这些结构被认为与疾病的进展密切相关。因此，针对α-突触核蛋白的免疫治疗被视为一种具有潜力的治疗策略，能够通过靶向这些病理聚集形式来减缓疾病的进程。Exidavnemab（也称为BAN0805或ABBV-0805）是一种单克隆抗体，其对病理性的α-突触核蛋白聚集物具有高亲和力和选择性，而对于生理性的单体形式则表现出较低的亲和力。这种特性使得Exidavnemab成为一种有望用于治疗α-突触核蛋白病的新型疾病修饰疗法。

本研究旨在通过使用人类死后脑组织进行体外分析，提供有关Exidavnemab在人体内靶向结合的相关信息。实验结果显示，Exidavnemab能够有效结合来自PD、PDD、DLB和MSA患者的脑组织中的α-突触核蛋白聚集物。进一步的免疫沉淀实验表明，Exidavnemab可以有效地从Triton可溶性脑组织提取物中去除α-突核蛋白聚集物。这些体外研究结果与临床观察一致，为Exidavnemab在α-突触核蛋白病中的进一步临床开发提供了有力支持。

在神经退行性疾病领域，PD、PDD、DLB和MSA虽然临床表现有所重叠，但它们在病理机制上具有一定的差异。PD主要表现为运动障碍，如震颤、僵硬和平衡协调问题，而PDD和DLB则以认知功能改变为主要特征。MSA则影响中枢和自主神经系统，导致运动和自主功能障碍。为了更好地理解和区分这些疾病，研究者提出了一种新的分类体系，即神经元α-突触核蛋白病（NSD）和多系统萎缩的分类，强调了α-突触核蛋白在神经元中的聚集是这些疾病进展的关键因素。

近年来，对α-突触核蛋白正常表达和功能的研究揭示了其在突触前囊泡运输、神经递质释放以及线粒体功能中的作用。α-突触核蛋白是一种由140个氨基酸组成的蛋白，其单体形式在体内通常是无规卷曲的，可能以四聚体或其他低阶寡聚体的形式存在。多种翻译后修饰，如在第129位的磷酸化（pSer129），在PD患者的死后脑组织中被发现。尽管这种修饰的确切作用尚未完全明确，但pSer129形式的α-突触核蛋白在可溶性和不可溶性聚集物中均有存在。α-突触核蛋白从单体向病理聚集物的转化涉及复杂的遗传、环境和细胞机制，这些机制仍然是当前研究的重点。

目前，针对α-突触核蛋白的治疗策略主要包括抑制其聚集、增强蛋白清除途径以及减轻下游的神经毒性效应。在这些策略中，免疫治疗因其能够特异性地靶向特定的蛋白形式而受到关注。Exidavnemab作为一种单克隆抗体，因其对聚集性α-突触核蛋白的高亲和力和选择性，被开发为一种新型的疾病修饰治疗药物。在相关的动物模型中，Exidavnemab能够显著减少α-突触核蛋白的病理聚集，从而显示出减缓疾病进展的潜力。在I期临床试验中，Exidavnemab表现出良好的耐受性和较长的半衰期，约为30天，这为后续的II期临床试验提供了依据。

在临床试验方面，Exidavnemab正在进行一项名为EXIST的II期试验，以评估其在PD患者中的效果。同时，美国食品药品监督管理局（FDA）已授予Exidavnemab孤儿药资格，用于治疗MSA。此外，其他几种针对α-突触核蛋白的单克隆抗体，如Prasinezumab、Amlenetug和Indenebart/TAK-341，也在PD和MSA患者中进行II期和III期临床试验。然而，Prasinezumab在PASADENA和PADOVA试验中未能达到主要终点，尽管在次要和探索性终点中显示出积极趋势。Amlenetug在AMULET试验中也未能达到主要终点，但显示出MSA进展减缓的趋势，因此已启动III期MASCOT试验。Indenebart则正在进行II期试验，用于治疗MSA。

本研究基于之前对Exidavnemab和其前体mAb47的体外和临床特性研究，进一步探讨了Exidavnemab在人类死后脑组织中的结合情况。研究对象包括PD、PDD、DLB和MSA患者，以及非痴呆老年人（NDE）对照组。通过免疫组织化学（IHC）分析，研究发现Exidavnemab能够特异性地结合MSA患者的胶质细胞内包涵体（GCIs，即Papp-Lantos体），而在NSD患者的神经元中，如黑质和前额叶皮层，Exidavnemab也能够结合路易体和路易神经突。相比之下，NDE对照组中未检测到Exidavnemab的信号。这一结果进一步支持了Exidavnemab在α-突触核蛋白病中的靶向结合能力。

为了更深入地评估Exidavnemab在体外的结合能力，研究还进行了免疫沉淀实验。结果显示，Exidavnemab能够有效从Triton可溶性脑组织提取物中去除α-突触核蛋白聚集物。此外，与另一种单克隆抗体Indenebart相比，Exidavnemab对总α-突触核蛋白的结合能力较低，而主要结合于聚集性形式。这一特性表明，Exidavnemab在治疗α-突触核蛋白病时，能够更有效地靶向病理性的聚集物，从而减少其对神经元的毒性作用。

本研究还分析了α-突触核蛋白聚集物和pSer129形式的α-突触核蛋白在NSD和MSA患者中的水平。结果显示，DLB患者的颞叶皮层中，Triton可溶性α-突触核蛋白聚集物的水平显著高于NDE对照组。而在MSA患者的纹状体中，Triton不可溶性pSer129形式的α-突触核蛋白水平显著升高。这些发现为理解α-突触核蛋白在不同疾病中的分布和作用提供了新的视角，并有助于开发更有效的治疗策略。

此外，研究还探讨了Exidavnemab与另一种抗体Indenebart在结合特异性方面的差异。IHC分析表明，Exidavnemab在PDD患者的路易体和路易神经突中表现出更强的结合能力，而Indenebart则显示出更广泛的结合，包括非病理性的结构。这种结合特异性的差异可能对治疗策略的选择产生重要影响，因为Exidavnemab的高选择性有助于减少对正常生理功能的干扰。

本研究的局限性在于样本数量有限，且涉及的疾病和脑区较多，这可能影响统计分析的效力。然而，这些数据为未来更针对性的研究提供了基础，例如针对特定脑区或疾病亚型的深入分析。同时，提取方法和缓冲液的使用可能导致不同亚细胞结构中α-突触核蛋白的表示存在差异，这在不同研究之间可能会产生比较上的挑战。

总的来说，Exidavnemab在多种α-突触核蛋白病中的结合能力以及其对病理聚集物的有效清除，为开发针对这些疾病的疾病修饰疗法提供了重要的依据。未来的研究需要进一步探讨Exidavnemab在不同阶段的疾病干预中的效果，以确定其在临床实践中的应用潜力。此外，针对α-突触核蛋白与其他病理蛋白如Aβ的相互作用，以及其在不同脑区的分布情况，也是值得深入研究的方向。这些研究将有助于更好地理解α-突触核蛋白病的病理机制，并为开发更有效的治疗策略提供科学支持。