通过解除阿尔茨海默病模型小鼠中内体运输的阻塞来促进神经突的生长

《Neurotherapeutics》：Restoration neurite growth by removing the blockage of endosome trafficking in Alzheimer-like mice

神经突萎缩与LMTK1磷酸化调控递送体运输的机制研究 阿尔茨海默病（AD）中LMTK1过度磷酸化通过激活TBC1D9B抑制Rab11，导致递送体运输功能障碍和神经突萎缩。AAV病毒敲低LMTK1显著改善AD小鼠模型中突触密度、空间学习记忆能力及长时程增强（LTP）

　　本研究探讨了LMTK1在阿尔茨海默病（AD）中的作用，特别是其对突触功能和神经突起生长的影响。AD是一种与年龄相关的神经退行性疾病，主要特征是进行性记忆丧失和认知功能障碍。尽管已有多种药物干预手段，包括抗淀粉样蛋白、抗tau蛋白、抗神经炎症和神经保护剂，但这些方法在改善认知功能方面效果有限。因此，探索新的治疗策略变得尤为重要。本研究基于一个关键发现：突触丢失与认知功能下降密切相关，而内体运输功能障碍在AD患者的大脑中普遍存在，这可能影响神经突起的生长和突触功能。

### LMTK1与AD的关系

LMTK1被发现是Rab11/RE通路的负调控因子，并且在AD模型中表达上调。为了进一步验证LMTK1与AD的关系，研究者利用ADNI数据库分析了LMTK1单核苷酸多态性（SNPs）与AD患者认知功能之间的关联。结果显示，携带某些特定SNPs的AD患者表现出更严重的认知功能下降，而另一些SNPs则显示出保护性作用。这些发现表明，LMTK1可能在AD的病理过程中发挥重要作用。

此外，研究还发现LMTK1的异常磷酸化可能与AD相关的突触功能障碍和葡萄糖代谢下降有关。在AD患者中，突触密度的减少与葡萄糖代谢的异常一致，这进一步支持了LMTK1在AD中的重要性。同时，LMTK1的表达和磷酸化水平与AD患者脑脊液中的Aβ水平无显著相关性，说明其影响可能并非直接由Aβ引起，而是通过其他机制发挥作用。

### AD小鼠模型中的研究

为了验证LMTK1在AD中的作用，研究者选择了两种AD小鼠模型：3xTg小鼠（携带三种人类AD相关基因突变）和SAMP8小鼠（非转基因模型，自发表现出AD的病理特征）。通过AAV（腺相关病毒）递送的干扰序列，研究者实现了对LMTK1的沉默，并评估了其对神经突起生长和突触密度的影响。

在3xTg和SAMP8小鼠中，LMTK1的沉默显著改善了神经突起的萎缩和突触密度的下降。这表明，LMTK1的过度激活可能抑制了内体运输，从而影响神经突起的生长。同时，LMTK1的沉默还促进了海马体的长时程增强（LTP）和认知功能的恢复，进一步支持了其作为潜在治疗靶点的可行性。

### LMTK1与TBC1D9B的相互作用

研究还揭示了LMTK1通过磷酸化TBC1D9B来调节Rab11活性的机制。TBC1D9B是一种GTP酶激活蛋白（GAP），其作用是将Rab11从GTP结合状态转化为GDP结合状态，从而抑制Rab11的活性。LMTK1的磷酸化增强了TBC1D9B的GAP活性，导致Rab11失活，进而影响内体运输。通过共免疫沉淀和质谱分析，研究者确定了TBC1D9B在771位点被LMTK1磷酸化。这一发现表明，LMTK1通过调控TBC1D9B的活性，间接影响Rab11的运输功能。

### 临床与实验的结合

本研究结合了临床数据和实验模型，从多个层面验证了LMTK1在AD中的作用。ADNI数据库的分析显示，LMTK1的SNPs与AD患者的认知功能和葡萄糖代谢相关，而实验结果则进一步证实了这些SNPs在AD小鼠模型中的影响。通过抑制LMTK1的表达，研究者不仅改善了神经突起的萎缩，还促进了突触功能的恢复和LTP的增强，这为AD的治疗提供了新的思路。

### 潜在的治疗意义

研究结果表明，LMTK1的过度磷酸化可能通过抑制内体运输，导致神经突起萎缩和突触功能障碍。因此，抑制LMTK1的表达可能成为一种新的治疗策略，有助于促进神经突起生长和改善认知功能。这一发现为AD的治疗提供了潜在的分子靶点，并为未来的药物开发提供了理论依据。

综上所述，本研究通过结合临床数据和实验模型，揭示了LMTK1在AD中的关键作用，并提出了抑制LMTK1作为改善认知功能的新疗法。这些发现不仅加深了我们对AD发病机制的理解，也为未来的治疗策略提供了重要的科学依据。