可追踪血统的人类大脑皮层发育图谱

《Nature》：Lineage-resolved atlas of the developing human cortex

人类大脑皮层神经前体细胞分化轨迹研究。通过STICR单细胞测序技术，发现中孕期后GABA能神经元生成显著增加，缩短型放射状胶质（tRG）持续产生谷氨酰胺能中间前体细胞和神经元。晚期出生的谷氨酰胺能神经元分子特征与深层皮层神经元相似，提示子板区扩展可能持续至孕中期。

　　人类大脑皮层的多样性是神经发育过程中一个复杂而重要的现象，它涉及多种细胞类型在发育阶段的生成和分化。这些细胞类型包括兴奋性神经元、抑制性神经元、胶质细胞以及不同亚型的神经前体细胞。尽管已有大量研究通过单细胞基因表达分析揭示了皮层神经元和胶质细胞的分化轨迹，但对这些细胞如何在发育过程中形成特定的谱系关系，特别是在人类中的研究仍然相对有限。本研究利用前瞻性谱系追踪技术，详细描绘了人类皮层神经前体细胞和祖细胞的分化过程，覆盖了从神经发生到胶质细胞生成的发育窗口。通过对6,402个神经前体细胞的克隆输出进行分析，研究人员构建了一个详细的皮层发育谱系图谱，揭示了皮层祖细胞如何产生特定的神经元和胶质细胞亚型。

在人类皮层发育过程中，兴奋性神经元和抑制性神经元的生成在发育的中后期发生显著变化。研究发现，抑制性神经元的生成在中孕期开始，这与抑制性神经元生成的开始时间一致。同时，研究人员还发现，中孕期是抑制性神经元生成的起点，这一过程可能与胶质细胞生成的开始相吻合。这种从兴奋性神经元生成到抑制性神经元生成的转变可能在人类皮层发育中具有重要意义，因为它反映了神经发育过程中复杂的调控机制。

在人类皮层发育过程中，还存在一种特殊的细胞类型——截断的放射状胶质细胞（tRG），这些细胞在第二孕期出现，并在发育过程中持续存在。tRG在人类皮层中表现出较强的神经发生潜力，特别是在中孕期，它们能够生成兴奋性神经元和抑制性神经元。此外，研究还发现，这些由tRG产生的抑制性神经元表现出分子特征，类似于深层皮层神经元，可能对中孕期皮层子板区的扩张起到重要作用。这一发现挑战了传统的神经发育模型，揭示了tRG在人类皮层发育中的重要性。

研究还发现，中孕期的神经前体细胞能够生成多种细胞类型，包括兴奋性神经元、抑制性神经元以及胶质细胞。这表明神经前体细胞具有高度的可塑性和多能性，能够在不同发育阶段生成不同的细胞类型。这种细胞类型的生成可能与神经发育的时空组织模式密切相关，反映了神经前体细胞在发育过程中的复杂分化路径。

在发育过程中，tRG的持续存在可能与其独特的分子特征有关。这些细胞不仅在神经发生中起重要作用，还可能在胶质细胞生成过程中发挥作用。研究通过分子标记物和基因表达分析，揭示了tRG与不同细胞类型之间的关系，包括兴奋性神经元、抑制性神经元以及胶质细胞。这些发现不仅扩展了我们对神经发育过程的理解，还为神经发育异常和神经退行性疾病的研究提供了新的视角。

此外，研究还利用单细胞RNA测序技术对神经前体细胞的分子特征进行了深入分析。通过这种技术，研究人员能够识别不同细胞类型的基因表达模式，并进一步解析其分化路径。这一方法的应用为研究人类神经发育提供了强有力的工具，使我们能够更全面地理解神经前体细胞在发育过程中的动态变化。

本研究还揭示了神经发生和胶质细胞生成之间的复杂关系。在人类中，神经发生和胶质细胞生成并非严格分开，而是存在一定的重叠。这种现象可能与人类大脑的扩展和复杂性有关，表明神经前体细胞在不同发育阶段可能具有不同的功能。此外，研究还发现，某些由tRG生成的抑制性神经元在发育后期仍保持活跃，这可能对皮层结构的形成和功能的实现起到重要作用。

研究的发现对于理解人类大脑的发育过程具有重要意义。首先，它揭示了人类大脑皮层在发育过程中存在一个持续的神经发生阶段，这可能与人类大脑的扩展和复杂性有关。其次，它提供了关于神经前体细胞如何生成不同细胞类型的新见解，特别是tRG在神经发生和胶质细胞生成中的双重作用。最后，它还为神经发育相关疾病的研究提供了新的思路，特别是那些与神经前体细胞异常相关的疾病。

综上所述，本研究通过前瞻性谱系追踪和单细胞RNA测序，揭示了人类皮层神经前体细胞在发育过程中的复杂分化路径。这些发现不仅有助于理解人类大脑的发育机制，还可能为神经发育相关疾病的治疗提供新的靶点。此外，研究还强调了不同发育阶段神经前体细胞的功能差异，为未来的神经发育研究提供了重要的参考。