鞘磷脂酰甘油通过调控HDAC1/3的表达来调节NF-κB信号通路，进而影响星形胶质细胞的活性

《Journal of Lipid Research》：Sphingomyelin regulates astrocyte activity by regulating NF-κB signaling via HDAC1/3 expression

星形胶质细胞通过摄取或释放神经递质维持中枢神经系统的稳态，但在神经退行性疾病中由IL-1α/TNF-α等炎症因子激活，释放神经毒性物质加重疾病。本研究发现鞘磷脂（SM）通过NF-κB信号通路促进IL-1α/TNF-α诱导的胶质细胞激活，抑制SM合成酶1/2或转运蛋白CERT可降低激活，且CERT敲除通过诱导HDAC1/3表达减少p65乙酰化，抑制NF-κB信号。这揭示了SM在调控胶质细胞激活中的关键作用，为神经退行性疾病治疗提供新靶点。

　　这篇文章深入探讨了神经胶质细胞（astrocytes）在神经退行性疾病中激活机制，以及鞘氨醇磷脂（sphingomyelin, SM）在其中的作用。神经胶质细胞是中枢神经系统（CNS）中数量最多的细胞之一，占CNS细胞总数的约40%。它们在维持CNS稳态、调节神经递质水平、参与神经元支持和免疫反应等方面发挥重要作用。然而，在神经退行性疾病如阿尔茨海默病和多发性硬化症中，神经胶质细胞会被炎症细胞因子（如白细胞介素-1α和肿瘤坏死因子α）激活，导致释放多种炎症因子和神经毒素，从而引发神经元损伤。因此，理解神经胶质细胞激活的机制，对于开发新的治疗策略具有重要意义。

SM是一种重要的生物活性脂质，它不仅是细胞膜的主要成分，还参与多种生理过程，包括细胞凋亡、炎症反应、细胞周期和免疫反应。研究发现，SM能够通过NF-κB信号通路促进由IL-1α和TNF-α诱导的神经胶质细胞激活。当SM的合成被抑制时，神经胶质细胞的激活程度也随之降低。进一步的研究表明，通过阻断鞘氨醇转移蛋白（ceramide transfer protein, CERT）的活性，从而减少SM水平，可以诱导组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase, HDAC）1和HDAC3的表达，导致p65（NF-κB的一个亚基）的乙酰化水平下降，从而抑制NF-κB信号通路的活性。这些结果表明，SM在神经胶质细胞的激活过程中扮演着关键角色。

为了验证这些发现，研究团队使用了HASTR/ci35细胞，这是一种人类神经胶质细胞样细胞。他们发现，当细胞中SM水平被提高时，由IL-1α和TNF-α引起的神经胶质细胞激活显著增强；而当SM水平被降低时，这种激活被有效抑制。此外，通过敲除SM合成酶（sphingomyelin synthase, SMS）1和SMS2，研究者观察到神经胶质细胞激活被抑制，这进一步支持了SM在神经胶质细胞激活中的核心作用。有趣的是，虽然SMS2主要在细胞膜上合成SM，但其敲除对细胞内SM含量影响较小，而SMS1的敲除则显著降低了细胞内SM水平，这表明SMS1在细胞内SM合成中起主导作用。

研究还发现，SM的减少不会影响TNF受体1（TNFR1）的总蛋白水平，也不会影响IκBα的降解和p65的核转位，这说明SM在细胞膜上的含量对IL-1α/TNF-α诱导的受体信号传导影响有限。然而，通过LC-MS/MS等技术对细胞膜中SM的含量进行定量分析，研究者发现CERT的敲除显著降低了细胞膜中的SM含量，从而抑制了神经胶质细胞的激活。此外，当SM被外源性补充时，这种抑制作用可以被部分逆转，这表明SM的局部积累在神经胶质细胞激活中起关键作用。

在分子机制层面，研究者发现SM通过影响p65的乙酰化水平，从而调控NF-κB信号通路的活性。具体来说，CERT的敲除诱导了HDAC1和HDAC3的表达，导致p65的乙酰化水平下降，进而抑制了NF-κB的激活。这一过程可能与TGF-β/Smad信号通路的激活有关，因为该通路已被报道能够促进HDAC1和HDAC3的表达。此外，研究还指出，SM可能通过不同的机制影响不同类型的神经胶质细胞激活，例如A1型（具有神经毒性）和A2型（具有神经保护性）。

研究团队还评估了SM在微胶质细胞中的作用。微胶质细胞是CNS中的主要免疫细胞，它们在神经炎症中发挥重要作用。结果显示，SM的增加同样能够促进微胶质细胞中IL-1α/TNF-α诱导的炎症因子表达，而CERT的敲除则能够抑制这些表达。这表明，SM-NF-κB信号轴不仅在神经胶质细胞中起作用，也在微胶质细胞中具有重要影响。

在临床相关性方面，研究团队指出，阿尔茨海默病患者的死后大脑中某些SM种类的含量显著增加，这可能与神经胶质细胞的异常激活有关。因此，SM的调控可能成为治疗神经退行性疾病的潜在靶点。

综上所述，这篇文章揭示了SM在神经胶质细胞激活中的关键作用，特别是在通过NF-κB信号通路促进神经炎症的过程中。通过调控SM的合成和代谢，可能为治疗神经退行性疾病提供新的思路。此外，研究还指出，SM的减少可能通过不同的机制影响不同类型的神经胶质细胞激活，以及其在微胶质细胞中的作用。这些发现不仅加深了我们对神经胶质细胞激活机制的理解，也为未来的治疗策略提供了理论依据。