3-氨基噻吩与取代苯重氮鎓阳离子的C–N偶联反应：碳亲核性、超邻效应及结构类似物的预测建模

《ChemPhysChem》：C–N Coupling of 3-Aminothiophene with Substituted Benzenediazonium Cations: Carbon Nucleophilicity, Hyper-Ortho Effects, and Predictive Modeling of Structural Analogs

本文通过停止流光谱法研究了3-氨基噻吩与系列对取代苯偶氮离子在50%水-50%甲磺醇中的亲电性攻击。证实决速步为碳基亲核取代，测定其亲核性参数N=9.37，sN=1.18，并与Hammett σ+常数线性相关，揭示了超正交电子效应。

　　3-氨基噻吩（以下简称3-氨基噻吩1）在与一系列对位取代的苯基重氮阳离子（7a–7h）反应时，表现出显著的碳亲核性，这在实验中得到了深入研究。实验采用了一种名为停流光谱法的技术，在20°C和50%的水-二甲基亚砜（Me?SO）混合溶剂中进行。通过这种技术，研究人员能够对反应的速率进行精确测量，并进一步分析反应机理。研究中还特别使用了2-氘代的3-氨基噻吩，以确认反应速率决定步骤是否受到同位素效应的影响。实验结果表明，同位素效应不显著，从而验证了反应的速率决定步骤是基于碳的亲电取代反应（S?Ar），即发生在3-氨基噻吩的C-2位。这表明反应过程中，碳原子的亲核性是主导因素，而非氮原子。

为了进一步理解取代基对反应速率的影响，研究采用了Hammett方程和Yukawa–Tsuno方程。Hammett图显示了非线性趋势，尤其在电子供体取代基的情况下更为明显。然而，当使用Yukawa–Tsuno方程时，反应速率与Hammett参数之间的关系呈现出良好的线性相关性，表明共振效应在反应机理中起着关键作用。特别是Yukawa–Tsuno方程中的r（σ?? ? σ?）项，突出了取代基通过与π-体系的相互作用所带来的共振贡献。这一发现不仅揭示了取代基对反应速率的调控作用，还表明3-氨基噻吩的亲核性受到其结构中取代基与噻吩环之间电子相互作用的显著影响。

通过Mayr–Patz方程，研究还确定了3-氨基噻吩的碳亲核性参数。结果显示，3-氨基噻吩的亲核性参数N为9.37，而s?为1.18。这一数值表明，3-氨基噻吩具有较强的碳亲核性，并且对反应伙伴的亲电性表现出一定的敏感性。进一步的分析发现，3-氨基噻吩的亲核性参数N与对位取代基的Hammett σ?常数之间存在强线性关系，其方程为N = 6.72 – 2.01 σ?，且相关系数高达0.9763。这表明取代基与π-体系之间的相互作用对3-氨基噻吩的亲核性具有重要影响，这种影响可以归因于超正交电子效应。这一效应强调了取代基如何通过电子供体或受体特性，影响噻吩环的电子分布，从而改变其对亲电试剂的亲核性。

通过这些分析，研究人员不仅能够量化3-氨基噻吩的碳亲核性，还能够预测其结构类似物的亲核性参数。例如，对于具有不同取代基的3-取代噻吩，如OCH?、CH?和H，预测得到的N值分别为8.29、7.34和6.72，这些数值与它们的电子特性一致。这一预测模型为设计新的亲核性杂环化合物提供了理论依据，也帮助理解亲核性与取代基电子效应之间的关系。

实验还通过比较3-氨基噻吩与其他π-富集杂环化合物（如吡咯、吲哚和3-取代氨基噻吩）的亲核性参数，进一步支持了3-氨基噻吩的烯胺性质。例如，3-氨基噻吩的N值（9.37）高于其他结构类似物，如3-甲基氨基噻吩（N=10.47）和3-二甲氨基噻吩（N=10.02），这说明其结构中氨基与噻吩环之间的电子共轭作用显著增强了亲核性。相比之下，其他结构如1-（N-哌啶基）环己烯（N=0.83）和1-（N-吗啉基）环己烯（N=0.81）表现出较低的亲核性，进一步验证了3-氨基噻吩的特殊性质。

此外，研究还验证了这些亲核性参数在预测其他亲电试剂与3-取代噻吩反应速率方面的有效性。例如，对于4,6-二硝基苯并三唑（18）与噻吩15–17的反应，计算得到的速率常数与实验测量值之间的比值在8.4到15.6之间，这与Mayr方法的预测范围一致。这一结果表明，3-氨基噻吩的亲核性参数不仅在理论上具有意义，还能用于指导实际合成中的反应设计。

在实验方法方面，研究采用了高精度的停流光谱仪和紫外-可见光谱仪，以确保对反应速率的准确测定。实验过程中，反应体系的离子强度通过添加氯化钾维持在0.1 mol/L，以减少可能的副反应影响。实验还特别关注了pH值和反应物浓度对速率常数的影响，通过在不同pH条件下进行反应，研究人员能够更全面地理解取代基如何影响反应速率。

研究的结论表明，3-氨基噻吩在与亲电试剂反应时，其亲核性主要来源于C-2位的碳原子，而非氮原子。这一特性使其在合成中具有独特的优势，因为它允许快速形成多种噻吩衍生物，这些衍生物在药理学和化学研究中具有重要价值。同时，研究揭示了取代基与π-体系之间的相互作用如何显著影响亲核性，这为理解分子结构与反应活性之间的关系提供了新的视角。

总的来说，这项研究不仅深化了对3-氨基噻吩及其衍生物的反应机理的理解，还为预测和设计新的亲核性杂环化合物提供了理论基础和实验支持。通过结合多种分析方法，如Hammett和Yukawa–Tsuno方程，研究人员能够准确地量化3-氨基噻吩的亲核性，并揭示其在化学反应中的独特行为。这些发现对于有机合成、药物化学和分子设计等领域具有重要意义，有助于开发具有特定反应活性的新型化合物。