综述：从突变到微生物：研究肠道微生物组对重复扩张性疾病的影响

《Journal of Neurochemistry》：From Mutations to Microbes: Investigating the Impact of the Gut Microbiome on Repeat Expansion Disorders

重复扩展疾病（REDs）是由特定DNA序列异常扩增引发的遗传性疾病，其动态扩展特性导致疾病症状加重和代际传递。最新研究表明，肠道微生物群的失调与多种REDs（如ALS、HD、FXS等）的病理进展密切相关，通过影响代谢通路、免疫应答和神经信号传导等机制参与疾病发展。粪菌移植（FMT）、益生菌、短链脂肪酸（SCFAs）补充等策略在动物模型中显示出潜在疗效，但需更多纵向研究和多组学验证以明确其临床价值。

　　重复扩展疾病（REDs）是一类遗传性疾病的集合，其特征在于特定DNA序列的异常扩展。这些扩展具有动态性，容易在不同世代中进一步增加，从而导致疾病症状的加重和发病年龄的提前。尽管对REDs的分子机制已有较深入的理解，但其确切病因仍具有挑战性。最近的研究表明，肠道菌群失调对REDs的发病和进展具有重要影响，通过调节多种生化通路来发挥作用。在不同REDs中观察到微生物多样性与组成的改变，但全面理解这些变化仍面临巨大挑战。未来的研究应采用多种方法来揭示这些动态相互作用，本综述重点探讨肠道菌群在REDs发病机制中的关键变化，并讨论针对肠道菌群的潜在治疗策略。

肠道菌群是人类肠道内由细菌、真菌、病毒和寄生虫组成的微生物群落。这一“第二基因组”由遗传和环境因素形成，对于维持肠道稳态和预防疾病至关重要。肠道菌群的组成和功能受到多种因素的影响，包括遗传背景、饮食习惯、年龄和地理位置。越来越多的证据表明，肠道菌群的改变与多种疾病的发生和发展有关，包括炎症性肠病、癌症、糖尿病和神经退行性疾病。下一代测序（NGS）技术，特别是16S核糖体RNA（rRNA）测序和宏基因组测序，使得研究人员更容易理解肠道菌群在疾病发病机制中的作用。在REDs患者中，已经观察到显著的肠道菌群改变，包括某些疾病如肌萎缩侧索硬化症（ALS）、亨廷顿病（HD）、脆性X综合征（FXS）、脊髓小脑共济失调3型（SCA3）或马查多-约瑟夫病（MJD）的菌群组成变化。

在REDs中，肠道菌群的改变与神经系统的联系日益受到关注。肠道-脑轴（GBA）是连接胃肠道（GI）和中枢神经系统（CNS）的双向通信网络，包含神经、激素、免疫和代谢通路。肠道菌群可以产生多种生物活性化合物，如短链脂肪酸（SCFAs）、神经递质和神经调节剂，这些物质在调节GBA中发挥关键作用。研究表明，肠道菌群的改变可能导致肠道屏障功能障碍，从而增加肠道渗透性，引发系统性炎症和神经活性物质的异常，这些变化可能影响大脑功能并促进神经退行性病变。然而，目前对于肠道菌群改变如何具体影响REDs的发病机制仍不明确，需要进一步的功能性研究来揭示这些相互作用的分子机制。

在某些REDs中，如ALS，肠道菌群的改变已被观察到，包括某些菌群的增加和减少。例如，ALS患者中观察到某些菌群如拟杆菌属（Bacteroides）和乳杆菌属（Lactococcus）的增加，而某些菌群如双歧杆菌属（Bifidobacterium）和粪杆菌属（Faecalibacterium）的减少。此外，一些研究发现，某些菌群如肠杆菌属（Enterobacter）和双歧杆菌属（Bifidobacterium）的减少与ALS的病情恶化有关。在HD患者中，肠道菌群的改变也显著，包括某些菌群的增加和减少，这些变化可能影响疾病的发展和严重程度。在FXS中，肠道菌群的改变可能影响神经递质的合成和免疫反应的调节，从而影响大脑功能。对于SCA3和FA，肠道菌群的改变可能导致某些代谢途径的异常，如SCFAs的减少和炎症的加剧，进而影响肌肉和神经系统的功能。

针对肠道菌群的治疗策略正在被研究，以期为REDs提供新的治疗途径。这些策略包括粪菌移植（FMT）、益生菌和益生元、抗生素以及神经药物。例如，FMT已被证明可以恢复肠道菌群的多样性，增加有益菌群的丰度，从而改善肠道健康和大脑功能。益生菌和益生元的使用可以促进有益菌群的生长，减少系统性炎症，并增强神经递质的合成。抗生素的使用可能有助于减少与炎症相关的病原菌，但需要谨慎以避免破坏有益菌群。神经药物可能通过调节肠道菌群的组成和代谢产物，减少神经炎症并改善神经功能。

尽管这些策略显示出一定的潜力，但目前的研究仍存在局限性。首先，不同研究方法的差异可能导致结果的不一致，包括样本类型、数量、研究人群和分析工具的选择。其次，肠道菌群的动态性使得理解其在REDs发病机制中的具体作用变得复杂。此外，许多研究主要基于相关性分析，缺乏直接的因果关系验证。因此，未来的研究需要采用标准化的、大规模的和纵向的多组学方法，以更全面地理解肠道菌群在REDs中的作用，并开发针对特定疾病的治疗策略。

综上所述，肠道菌群在REDs中的作用是一个复杂且多方面的领域，涉及多个生理系统和代谢途径。通过调节肠道菌群，可能为REDs提供新的治疗思路，但需要进一步的功能性研究和临床试验来验证其疗效和安全性。此外，考虑到肠道菌群的动态性和多样性，研究应关注其在不同环境和遗传背景下的变化，并探索其在健康和疾病状态下的具体作用机制。这些研究不仅有助于理解REDs的发病机制，还可能为开发有效的治疗策略提供新的方向。