通过鞘内给药方式将含有罗利普兰（Rolipram）的P-gp纳米制剂用于治疗大鼠急性中度脑挫伤脊髓损伤模型，可有效减轻继发性损伤

《Journal of Neuroscience Research》：Rolipram-Loaded PgP Nanotherapeutics via Intrathecal Administration Reduces Secondary Injury in a Rat Acute Moderate Contusion SCI Model

脊髓损伤（SCI）导致神经功能缺损的机制复杂，包括cAMP水平下降和继发性炎症反应。本研究开发了一种基于聚乳酸-羟基乙酸共聚物-聚乙烯亚胺（PgP）的纳米颗粒递送系统（Rm-PgP），通过硬膜外注射实现rolipram靶向递送。实验表明，单次和重复给药均可显著恢复损伤部位cAMP水平，激活pCREB信号通路，减少ED1+炎症细胞浸润和GFAP+胶质细胞反应，降低凋亡并增加神经存活。纳米颗粒在CNS内保留超过7天且无外周分布。该研究为SCI治疗提供了新型纳米递送策略，有效抑制继发性损伤并促进神经修复。

　　脊髓损伤（Spinal Cord Injury, SCI）是一种严重的神经系统创伤，常常导致长期的感官和运动功能障碍。这种损伤不仅直接破坏神经组织，还会引发一系列复杂的次级损伤机制，进一步影响恢复效果。次级损伤通常包括炎症反应、星形胶质细胞增生、细胞凋亡以及神经元和少突胶质细胞的死亡等。目前，尽管在SCI的治疗研究中取得了诸多进展，但临床应用仍然面临诸多挑战，包括药物溶解性差、系统性副作用等。为了克服这些问题，科学家们正在探索更加有效的药物递送方式，以实现药物在受损脊髓部位的精准、持续释放，从而提高治疗效果并减少不良反应。

在这一背景下，rolipram作为一种磷酸二酯酶4（PDE4）抑制剂，因其能够恢复细胞内环磷酸腺苷（cAMP）水平而显示出治疗潜力。cAMP是一种重要的第二信使分子，它在神经元、胶质细胞和免疫细胞中发挥关键作用，参与多种神经保护和修复过程。然而，rolipram在临床应用中受到药物溶解性差和全身副作用的限制。因此，研究人员开发了一种基于聚乳酸-羟基乙酸-接枝-聚乙烯亚胺（PgP）的纳米载体，用于将rolipram局部、持续地递送到脊髓损伤部位。该纳米载体（Rm-PgP）能够显著提高rolipram的水溶性，同时减少其对全身的不良影响。

本研究首次通过临床相关的腰椎鞘内注射方式评估了Rm-PgP对SCI的影响。研究团队在大鼠T9节段的中度脊髓挫伤模型中，使用Rm-PgP进行单次和重复给药，并观察其在损伤后的效果。实验结果显示，Rm-PgP在鞘内注射后能够有效保留于中枢神经系统（CNS）中，并在7天内维持较高的cAMP水平。这种cAMP水平的恢复不仅有助于神经元的存活，还能够激活cAMP反应元件结合蛋白（CREB），从而启动一系列促生存信号通路。此外，Rm-PgP的使用显著降低了炎症反应、星形胶质细胞增生和细胞凋亡，同时提高了神经组织的存活率和损伤部位的体积保留率。

研究还利用荧光染料DiR对PgP的生物分布进行了评估。DiR是一种脂溶性的近红外荧光染料，能够帮助研究人员追踪PgP在体内的分布情况。实验发现，DiR-PgP主要在脊髓和大脑中保留，而没有扩散到其他外周器官，如心脏、肝脏、肺部、肾脏和脾脏。这表明PgP纳米载体能够实现药物的靶向递送，从而减少对正常组织的不良影响。这种局部保留特性为Rm-PgP在治疗SCI中的应用提供了良好的基础。

进一步的组织学分析显示，Rm-PgP能够显著改善神经元的存活率，并减少星形胶质细胞的增生和凋亡。这表明Rm-PgP在降低次级损伤和促进神经修复方面具有重要作用。同时，免疫组织化学分析还显示，Rm-PgP能够调节免疫细胞的浸润和微胶质细胞的激活，减少促炎因子的表达，从而减轻炎症反应。这些结果支持了Rm-PgP在SCI治疗中的潜在应用价值。

尽管研究取得了积极的进展，但仍存在一些局限性。例如，本研究仅使用了雄性大鼠，未来需要评估Rm-PgP在雌性动物中的效果，以确保其在不同性别中的适用性。此外，目前的实验是在损伤后立即进行给药，而实际临床环境中，患者往往无法立即接受治疗。因此，研究团队计划进一步评估Rm-PgP在不同时间点（如1、7和28天后）的治疗效果，以更好地模拟临床应用场景。

综上所述，这项研究展示了基于PgP的Rm-PgP纳米载体在SCI治疗中的潜力。通过鞘内注射，Rm-PgP能够在损伤部位实现局部、持续的药物释放，从而有效恢复cAMP水平，激活CREB信号通路，并减少次级损伤。这些发现为开发更安全、有效的SCI治疗方法提供了新的思路，也为未来的临床转化奠定了基础。研究团队希望在未来的研究中，进一步探索Rm-PgP在不同动物模型中的疗效，并评估其在不同时间点的治疗效果，以全面了解其在SCI治疗中的应用前景。