DMHGABA神经元通过DMH到LPO的投射，在调节寒冷诱导的白脂肪褐变过程中发挥着关键作用

《Advanced Science》：The DMHGABA Neurons Play a Crucial Role in The Regulation of Cold-Induced White Adipose Browning through DMH to LPO Projection

冷暴露诱导白色脂肪褐变，其中枢调控机制涉及下丘脑腹内侧核（DMH）的GABA能神经元。研究通过化学遗传学、光遗传学及病毒追踪技术，证实DMH的GABA能神经元投射至视前外侧区（LPO），激活该神经回路可诱导褐色脂肪表型，包括脂肪细胞体积减小、线粒体生物合成增强及能量消耗增加，同时降低体脂和体重。抑制DMH的GABA能神经元则逆转上述效应。该发现揭示了DMH-GABA能神经元-LPO投射轴在冷诱导脂肪褐变及能量平衡调控中的关键作用，为肥胖治疗提供了新的神经机制依据。

　　白脂肪组织（WAT）的褐变现象，即原本储存能量的白脂肪转化为能消耗能量的棕色脂肪，是应对肥胖和代谢功能障碍的一种重要机制。这一过程在小鼠中已被证实可以被寒冷暴露诱导，而下丘脑作为调控代谢的核心脑区，在其中起着关键作用。然而，关于下丘脑如何在中心层面调控WAT褐变的具体机制，仍然存在许多未解之谜。最近的一项研究揭示了下丘脑背内侧区（DMH）中的GABA能神经元在寒冷暴露下的激活情况，并进一步证明这些神经元通过与下丘脑外侧前optic区（LPO）的连接，可能在调控WAT褐变中发挥核心作用。该研究不仅拓展了我们对下丘脑调控WAT褐变机制的理解，也为寒冷疗法在抗肥胖方面的应用提供了新的视角。

WAT褐变是一种复杂的生理过程，其特征包括脂肪细胞体积缩小、脂肪细胞内形成多室脂滴、脂肪利用能力增强、能量消耗增加、全身脂肪含量降低以及体重减轻。这些变化表明，WAT褐变具有显著的代谢调控潜力。在成年人中，皮下脂肪的褐变可能占基础能量消耗的15%左右，相当于每天约550千卡的能量消耗。因此，促进WAT褐变成为治疗肥胖及相关代谢疾病的一种有前景的新策略。然而，尽管已有大量研究探讨了寒冷暴露如何诱导WAT褐变，其背后的分子机制和神经调控路径仍未完全阐明。

下丘脑作为整合外部环境信号与内部代谢状态的重要中枢，长期以来被认为是调控WAT褐变的关键区域之一。特别是在寒冷暴露条件下，下丘脑中的某些脑区，如DMH，会表现出显著的神经活动变化。这一区域不仅参与体温调节和能量代谢，还可能通过特定的神经通路影响脂肪组织的褐变过程。在本研究中，通过使用多种先进的神经生物学技术，如c-Fos染色、全基因组转录组测序、Cre报告系统、病毒示踪以及化学遗传学和光遗传学方法，研究人员发现DMH中的GABA能神经元在寒冷暴露下被激活，并且这种激活与WAT褐变密切相关。

进一步的实验表明，当DMH中的GABA能神经元被抑制时，寒冷暴露诱导的WAT褐变效应显著减弱，这提示GABA能神经元在这一过程中起着关键作用。相反，激活这些神经元则能够增强WAT褐变现象，提高能量消耗，减少脂肪质量，并降低体重。这一发现表明，DMH中的GABA能神经元可能是寒冷诱导WAT褐变的核心调控细胞群体。此外，研究还揭示了DMH到LPO的神经投射在这一调控过程中的重要性，这一投射路径可能作为传递寒冷信号以调控脂肪褐变的关键神经回路。

值得注意的是，WAT褐变在小鼠中的发生与不同类型的脂肪组织有关。例如，腹股沟脂肪（iWAT）比其他类型的脂肪更容易发生褐变，其脂肪细胞对交感神经刺激的反应更为强烈，且在寒冷暴露下表现出更强的代谢活性。然而，成人人体内的WAT褐变能力相对较弱，主要的代谢活性仍集中于经典的棕色脂肪组织，如颈后部脂肪。这使得将小鼠研究中的发现直接应用于人类仍存在挑战。因此，尽管本研究在小鼠模型中揭示了DMH GABA能神经元和其投射路径在寒冷诱导WAT褐变中的关键作用，但将其推广至人类仍需进一步探索。

该研究的成果不仅深化了我们对WAT褐变机制的理解，也为开发新的抗肥胖疗法提供了理论依据。通过调控下丘脑中的特定神经元，尤其是DMH的GABA能神经元，可能能够激活WAT褐变，从而提高能量消耗，减少脂肪堆积。这为未来的代谢疾病治疗策略提供了新的方向，尤其是在利用非侵入性手段（如寒冷暴露）来促进脂肪组织代谢转换方面。

此外，本研究还强调了下丘脑在整合外部环境信号与内部代谢反应中的核心作用。DMH作为一个重要的代谢调控枢纽，不仅响应寒冷等环境刺激，还可能通过与其他脑区的交互，如LPO，协调脂肪组织的代谢变化。这种神经网络的发现有助于我们更好地理解大脑如何感知和响应外部环境变化，进而影响身体的能量平衡和代谢健康。

综上所述，这项研究揭示了寒冷暴露如何通过激活下丘脑中的GABA能神经元及其与LPO的投射路径，诱导WAT褐变。这一机制的发现不仅为寒冷疗法在抗肥胖中的应用提供了新的理论支持，也为未来探索中枢神经调控代谢的其他途径提供了重要的参考。随着对这一机制的进一步研究，有望开发出更有效的代谢调控策略，从而改善人类的代谢健康状况。