托西珠单抗在肾移植中用于治疗微血管炎症和慢性活动性抗体介导的排斥反应

《Transplantation Direct》：Tocilizumab Treatment for Microvascular Inflammation and Chronic Active Antibody-mediated Rejection in Kidney Transplantation

每月静脉注射托珠单抗可减缓肾移植患者慢性抗体介导排斥反应（AMR）的eGFR下降趋势，22%患者供体特异性抗体（DSA）消失，但需更多研究确认其长期疗效和安全性。

　　在肾移植领域，抗体介导的排斥反应（AMR）是一个重要的挑战，因为它可能导致移植器官功能的持续下降，甚至最终丧失。IL-6（白细胞介素-6）作为一种关键的炎症介质，在AMR的发生和发展中起着重要作用。IL-6不仅参与了免疫反应的调控，还通过刺激B细胞的成熟和分化，促进了抗体的生成。在肾移植中，IL-6的水平与受体中存在供体特异性抗体（DSA）密切相关，而这些抗体被认为是AMR的重要驱动因素。因此，针对IL-6通路的干预可能为AMR的治疗提供新的方向。

本研究回顾性分析了85名接受每月一次8 mg/kg剂量托珠单抗（tocilizumab）治疗的肾移植患者，这些患者均表现出慢性活动性AMR的组织学特征。研究者利用分段线性混合效应模型，比较了这些患者在托珠单抗治疗前后12个月的估算肾小球滤过率（eGFR）变化趋势。结果显示，在治疗前，eGFR呈现显著下降趋势，而治疗后这一下降趋势明显减缓，表明托珠单抗可能有助于稳定移植器官的功能。此外，研究还发现，尽管DSA的总强度在治疗前后未发生显著变化，但有22%的患者在治疗一年后不再检测到DSA。然而，研究期间也出现了1例移植失败和2例与新冠感染相关的死亡事件。

这些发现为IL-6抑制剂在AMR治疗中的应用提供了支持，同时也反映出当前研究在疗效方面仍存在不确定性。托珠单抗是一种IL-6受体拮抗剂，最初被批准用于治疗类风湿性关节炎、幼年特发性关节炎（多关节型）以及巨细胞动脉炎等自身免疫性疾病。近年来，托珠单抗被用于肾移植患者的脱敏治疗、预防DSA反弹、治疗DSA相关或不相关的AMR，以及治疗微血管炎症（MVI）。然而，关于其在AMR治疗中的具体效果，已有研究结果并不一致。例如，一项名为IMAGINE的随机对照试验（RCT）结果显示，使用可溶性IL-6拮抗剂Clazakizumab的试验未能达到其主要终点，即移植器官的生存时间或不可逆功能丧失的时间。这导致了对IL-6抑制疗法有效性的质疑。

然而，该研究的观察结果表明，托珠单抗在一定程度上能够减缓eGFR的下降速度，这与一些早期的临床经验一致。研究者指出，虽然IMAGINE试验的结果令人失望，但试验中使用的剂量可能低于先前两项II期试验中的剂量，而这两项试验曾报告了对DSA强度和eGFR的积极影响。因此，研究者认为，不能仅凭IMAGINE的结果就断定IL-6抑制剂无效，而是需要更多的研究来验证其在肾移植中的作用。

在研究方法上，本研究采用了回顾性观察设计，这使得研究结果可能受到选择偏倚的影响，因为托珠单抗的使用是基于医生的临床判断，而非严格遵循治疗协议。尽管如此，研究者强调，这种设计能够更好地控制个体间的差异，因为它测量的是治疗对个体的内部影响。此外，研究者还指出，虽然一些患者在治疗前已接受过IVIG（静脉注射免疫球蛋白）和利妥昔单抗等其他AMR治疗方法，但这些患者在治疗前的eGFR下降速度与之前的研究结果相似，这表明托珠单抗可能在这些患者中发挥了重要的作用。

在安全性方面，托珠单抗治疗期间观察到了一定的感染风险，但大多数感染是轻微的，且可以通过门诊治疗处理。仅有1例患者因感染问题停止治疗，而其他病例中，感染的发生率相对较低。此外，研究者没有对巨细胞病毒或肺孢子虫肺炎进行预防性用药，这可能对感染风险产生一定影响，但并未显著增加整体感染率。

从病理学角度来看，研究中纳入的患者被分为两组：符合Banff 2022标准的AMR+患者（存在DSA或C4d阳性）和MVI+但无DSA的患者。对于AMR+患者，治疗后eGFR的下降趋势显著减缓，而在MVI+但无DSA的患者中，虽然eGFR的变化趋势没有显著差异，但也有部分患者在治疗后表现出改善。这提示我们，IL-6抑制剂可能对不同类型的AMR具有不同的治疗效果，尤其是在存在DSA的情况下。

进一步的分析还表明，对于那些在治疗前eGFR低于60 mL/min/1.73 m2的患者，托珠单抗的治疗效果更为显著。这可能意味着在移植器官功能已经受到较大损害的情况下，IL-6抑制剂的干预效果更为明显。然而，对于eGFR较高的患者，治疗效果并不显著，这可能与个体差异、治疗时机或其他未被考虑的变量有关。

研究者还提到，IL-6不仅在B细胞介导的免疫反应中起作用，还可能通过影响T细胞的活性来影响AMR的发展。具体来说，IL-6能够促进CD8+ T效应细胞和记忆细胞的增殖，同时诱导调节性T细胞（Treg）的产生。这些T细胞在维持免疫耐受和防止DSA反弹方面起着关键作用，因此，IL-6的抑制可能有助于减少免疫系统的过度反应，从而保护移植器官。

尽管研究结果提供了托珠单抗在AMR治疗中的潜在益处，但研究者也指出，当前的结论仍需谨慎对待。首先，由于缺乏对照组，无法完全排除其他治疗手段的影响。其次，研究的样本量虽然较大，但仍有局限性，尤其是在对不同亚组（如eGFR水平、DSA强度、组织学表现等）的分析中，由于样本量较小，结果可能不够可靠。此外，研究中并未对托珠单抗的长期效果进行评估，因为eGFR的变化可能受到多种因素的影响，包括年龄、并发症、免疫抑制剂的使用等。

综上所述，这项研究提供了关于托珠单抗在治疗慢性活动性AMR中的初步证据，表明其可能有助于稳定移植器官的功能，特别是在存在DSA的情况下。然而，由于研究设计的局限性和结果的不确定性，仍需更多的临床试验来验证其疗效。同时，研究者也强调，尽管IMAGINE试验的结果令人失望，但不能因此完全否定IL-6抑制剂在肾移植中的应用潜力，未来仍需进一步探索这一治疗策略。