低剂量利妥昔单抗在AChR抗体阳性的眼肌型重症肌无力中的疗效与安全性——一项初步研究

《Medicine》：Low-dose rituximab in AChR antibody-positive ocular myasthenia gravis: Efficacy and safety—A preliminary study

低剂量利妥昔单抗治疗AChR抗体阳性眼肌重症肌无力有效且安全，9例患者随访12个月，55.6%完全缓解，33.3%部分缓解，B细胞显著减少，激素依赖性降低，无严重不良反应。

　　这项研究探讨了低剂量利妥昔单抗（RTX）在抗乙酰胆碱受体抗体（AChR-Ab）阳性的单纯性眼肌无力症（OMG）患者中的治疗效果和安全性。研究团队从2023年1月至2024年1月期间，收集了9名接受低剂量RTX治疗的OMG患者数据，并对治疗前后12个月内的临床症状、免疫指标变化、糖皮质激素使用情况以及不良反应等进行了系统评估。研究结果显示，低剂量RTX在OMG患者中表现出良好的疗效和安全性，为这一疾病的治疗提供了新的可能性。

OMG是肌无力症（MG）的一种亚型，主要表现为眼睑下垂和复视等眼部症状，占MG初诊病例的超过50%。大多数OMG患者初期仅影响眼外肌，但约有15%至50%的患者可能最终发展为全身性肌无力症（GMG）。这种疾病的发生机制主要涉及自身抗体对神经肌肉接头处乙酰胆碱受体（AChR）的攻击，其中约70%的OMG患者检测出抗AChR抗体，表明体液免疫在该病的病理过程中起着关键作用。传统的OMG治疗方法包括胆碱酯酶抑制剂（如吡啶斯的明）和糖皮质激素，部分患者还需要其他免疫抑制剂如硫唑嘌呤或吗替麦考酚酯。然而，这些药物的起效较慢，副作用较多，且长期使用耐受性差，尤其在中老年患者中，糖皮质激素相关并发症的风险更高。因此，如何在保证疗效的同时减少药物负担和免疫抑制风险，成为OMG治疗中的一个重大挑战。

利妥昔单抗是一种针对CD20的嵌合型单克隆抗体，主要作用于B细胞，通过多种机制（如细胞凋亡、抗体依赖性细胞介导的细胞毒性和补体依赖性细胞毒性）清除B细胞。近年来，利妥昔单抗已被广泛用于治疗多种自身免疫性疾病，包括系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎和难治性MG。已有研究表明，利妥昔单抗在抗AChR抗体阳性的全身性MG患者中能带来显著的临床缓解，尤其是在糖皮质激素依赖或难治性病例中。然而，关于其在OMG中的应用，尤其是针对早期局部病变、低剂量治疗策略以及长期安全性和疗效的系统性评估，仍存在研究空白。

考虑到大多数OMG患者病情较轻且器官功能正常，传统的高剂量利妥昔单抗治疗方案（如每周375 mg/m2连续4周或单次1 g剂量）可能被视为过度治疗，且成本与效益之间可能存在不匹配。因此，本研究聚焦于低剂量利妥昔单抗（单次200 mg剂量）在AChR抗体阳性的OMG患者中的实际应用价值，旨在从临床症状改善、B细胞水平控制、糖皮质激素依赖减少以及不良事件发生率等多个方面评估其疗效和安全性。通过系统回顾随访数据和可量化的结果指标，本研究希望为OMG患者提供一种更具经济性和良好耐受性的治疗选择，同时填补当前临床研究中关于剂量优化和患者亚群策略的空白，具有重要的实践意义和推广潜力。

在纳入研究的9名患者中，所有患者在接受低剂量利妥昔单抗治疗后均显示出不同程度的临床改善。根据MGFA-PIS（美国肌无力症基金会干预后状态）标准，5名患者（55.6%）达到完全缓解（CR），3名患者（33.3%）实现药理缓解（PR），仅有一名患者（11.1%）表现为改善。这表明低剂量利妥昔单抗在OMG患者中具有较高的缓解率。在症状改善方面，所有患者均出现了不同程度的改善，其中大多数患者在治疗后的2至8周内恢复了正常的眼睑下垂症状，而复视症状相对较少且恢复较慢，仅在2名患者中观察到，且在12至16周后才有所改善。这一现象可能与眼外肌的协调机制复杂以及长期肌肉代偿有关，提示早期控制炎症过程对于预防长期眼动功能障碍至关重要。

在评估治疗效果时，研究团队采用了多个定量指标，包括MG-ARS评分和定量肌无力症评分（QMGS）。这些评分工具用于衡量肌无力症的严重程度。结果显示，治疗后MG-ARS评分显著下降，从基线的中位数10分降至12个月时的中位数0分。同样，QMGS评分也呈现明显改善趋势，从基线的中位数4分降至12个月时的中位数0分。这些评分的变化不仅表明治疗的快速起效，还反映了其在长期随访中的稳定性和持续性。值得注意的是，尽管部分患者在治疗初期症状改善较慢，但在12个月的随访期内，所有患者均实现了显著的临床缓解，说明低剂量利妥昔单抗在治疗OMG方面具有良好的持久性。

在免疫学指标方面，研究团队关注了外周血B细胞水平的变化。治疗前，患者的B细胞百分比中位数为0.1543%，绝对计数为303.0个/μL，而在治疗1年后，B细胞百分比降至0.0103%，绝对计数降至16.5个/μL，这些变化均具有统计学意义。这表明低剂量利妥昔单抗能够有效且显著地减少B细胞数量，尤其是那些产生抗AChR抗体的浆细胞前体，从而中断抗体介导的自身免疫反应。这种免疫抑制效果的持续性也与患者的临床稳定性相吻合，进一步支持了利妥昔单抗在肌无力症治疗中具有“疾病修饰作用”的观点。

此外，糖皮质激素的使用情况也得到了显著改善。8名患者（88.9%）在治疗后实现了100%的糖皮质激素减量，其中一名患者（83.3%）也出现了明显的减量。糖皮质激素的长期使用可能带来一系列代谢、心血管和骨骼方面的风险，而低剂量利妥昔单抗的引入不仅有助于减少这些风险，还能在保持良好疗效的同时降低患者的治疗负担。这种治疗方式尤其适合那些对糖皮质激素依赖或具有较高副作用风险的患者，如中老年群体。

在安全性方面，研究团队观察到所有患者在接受低剂量利妥昔单抗治疗后均未出现严重的不良反应，包括感染、过敏反应或与输注相关的并发症。这表明低剂量治疗方案在保证疗效的同时，具有良好的耐受性。考虑到OMG主要影响中老年人群，低剂量治疗不仅有助于降低治疗成本，还能避免传统高剂量治疗带来的过度免疫抑制风险，这在特殊时期如新冠疫情中尤为重要。

尽管研究结果令人鼓舞，但该研究仍存在一定的局限性。首先，样本量较小（仅9名患者），这在一定程度上限制了研究结果的广泛适用性，尤其是对于安全性评估而言，可能无法全面识别罕见或延迟出现的不良反应。其次，研究采用的是单中心、单臂的回顾性设计，这可能导致选择偏倚，且缺乏对照组，使得治疗效果与疾病自然病程之间的区分变得困难。因此，研究结果可能被高估或低估。第三，研究中未完全排除并发治疗对结果的潜在影响，例如他汀类药物的使用、甲状腺功能调整或其他支持性治疗。尽管研究团队通过严格的纳入标准和详细的临床回顾尽量减少了这些因素的干扰，但仍需进一步研究以明确其影响。第四，抗AChR抗体的滴度变化未被系统分析，因此无法明确抗体动态与临床结果之间的关系。最后，随访时间范围为12至21个月，可能不足以全面评估疾病复发或长期症状控制波动的风险，因为某些患者的复发可能发生在观察窗口之外。因此，未来的研究应扩大样本量，延长随访时间，并纳入前瞻性或历史对照组，以提供更有力的比较，增强因果推论的可靠性，并进一步验证该治疗方案的临床价值。

综上所述，这项初步研究提供了低剂量利妥昔单抗在抗AChR抗体阳性的OMG患者中具有显著临床疗效和良好安全性的证据。治疗方案不仅能够快速缓解症状，还能有效减少糖皮质激素依赖并维持B细胞的长期抑制。这表明低剂量利妥昔单抗可能成为OMG患者的一种有效治疗选择，尤其是在早期阶段或糖皮质激素依赖性病例中。然而，由于研究的样本量较小且为回顾性设计，这些发现应谨慎解读，尤其是在安全性方面。未来需要开展更大规模、更严谨的前瞻性研究，以优化剂量策略，识别最佳适应人群，并进一步探索其在个性化精准治疗中的应用潜力。