雌激素功能化的Ru(II)多吡啶配合物能够自组装成聚集体，并对乳腺癌细胞表现出选择性的光毒性

《Inorganic Chemistry》：Estrogen-Functionalized Ru(II) Polypyridyl Complexes Self-Assemble into Aggregates and Exhibit Selective Phototoxicity against Breast Cancer Cells

光动力疗法（PDT）通过可见光激活光敏剂产生活性氧（ROS）选择性杀伤癌细胞，但传统光敏剂缺乏靶向性。本研究通过点击化学合成了一系列雌激素（ER）修饰的Ru(II)配合物，系统研究其光物理性质与细胞靶向性。结果表明，配合物3和4对ER+乳腺癌细胞（MCF-7）的光毒性达9.6倍，显著高于ER-细胞（MDA-MB-453）。DLS证实这些配合物在Tris-HCl缓冲液和细胞培养基中自组装为200 nm以下的纳米结构，促进选择性细胞摄取。ICP-MS定量分析显示ER+细胞中Ru累积量1.5倍于ER-细胞，荧光显微进一步验证了靶向内吞机制。本研究首次系统证明雌激素修饰Ru(II)配合物可通过自组装实现肿瘤特异性PDT，为靶向光疗提供了新策略。

　　光动力疗法（Photodynamic Therapy, PDT）作为一种癌症治疗手段，具有广阔的应用前景。该方法通过向体内引入一种光敏剂（photosensitizer, PS），并在肿瘤部位使用可见光或近红外光照射，使光敏剂被激发，进而诱导产生具有细胞毒性的活性氧物种（Reactive Oxygen Species, ROS），从而特异性地杀伤肿瘤细胞，同时最大程度地减少对健康组织的损伤，避免了传统放疗可能带来的副作用。然而，当前大多数光敏剂缺乏对癌细胞的天然靶向性，容易在健康组织中积累，这不仅降低了治疗效果，还可能导致不良反应，如光敏感性增强。因此，开发具有靶向性的光敏剂是提升PDT疗效的关键。

为了解决这一问题，研究者采用了一种创新的方法，即通过“点击化学”（click chemistry）将雌激素分子修饰到Ru(II)多吡啶配合物上，从而赋予其对雌激素受体（estrogen receptor, ER）的靶向能力。这一策略旨在提高光敏剂在肿瘤细胞中的特异性积累，同时降低其在健康组织中的分布。通过这种方式，研究团队合成了一系列新的Ru(II)配合物，并对其光物理性质和生物活性进行了系统研究。

研究结果表明，这些Ru(II)配合物在实验条件下会自组装成类似胶束的结构，这种自组装行为可能对提高细胞摄取率和光毒性具有重要作用。进一步的实验显示，其中两种配合物在ER+乳腺癌细胞中表现出显著的光诱导细胞毒性，其毒性水平是ER?细胞的9.6倍。这一发现不仅验证了这些配合物对ER+细胞的高度选择性，也表明通过与雌激素受体结合，可以有效提高光敏剂的靶向性。

为了进一步理解这些配合物的光物理特性，研究团队对其吸收和发射光谱进行了分析，并结合动态光散射（DLS）和时间分辨荧光寿命测量，研究了其在不同溶剂中的聚集行为。结果表明，这些配合物在水性环境中具有较强的聚集倾向，这可能与它们的两亲性有关，即在水溶液中，配体的疏水部分与金属中心的亲水部分相互作用，从而形成稳定的胶束结构。这种结构的形成不仅增强了光敏剂的光致发光寿命，还可能提高了其在体内的稳定性和生物相容性。

此外，研究团队还通过不同的实验方法评估了这些配合物的ROS生成能力。利用ABDA（9,10-二亚甲基二琥珀酸酐）和DHR-123（二氢罗丹明-123）两种试剂，分别检测了II型和I型ROS的生成情况。实验结果表明，所有配合物在光照条件下都能高效地生成ROS，其中一些配合物表现出更高的光毒性。特别是，与未修饰的雌激素相比，这些修饰后的配合物在ER+细胞中显示出更强的光毒性，这可能与其在细胞内的高效积累有关。

在细胞实验中，研究团队使用MTS（3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-5-(3-carboxymethoxyphenyl)-2-(4-sulfophenyl)-2H-tetrazolium）检测法评估了配合物的细胞毒性，并通过荧光显微镜观察了它们在细胞内的分布情况。结果显示，修饰有雌激素的配合物在ER+细胞中表现出显著的细胞内荧光信号，而在ER?细胞中则较弱，这进一步支持了它们对ER+细胞的选择性内化能力。同时，通过电感耦合等离子体质谱（ICP-MS）分析，发现这些配合物在ER+细胞中的积累量明显高于ER?细胞，进一步验证了其靶向性。

这些研究结果不仅为PDT领域提供了新的思路，也为开发更高效的靶向光敏剂奠定了基础。研究团队指出，尽管这些配合物在体内可能因自组装而限制了雌激素部分的可及性，但其对ER+细胞的高选择性内化和光毒性表明，雌激素修饰是提高光敏剂靶向性的有效策略。此外，研究还强调了自组装在提高光敏剂细胞摄取率和治疗效果中的关键作用，为未来设计更具靶向性的PDT药物提供了重要的理论支持和实验依据。

尽管当前研究取得了积极进展，但仍需进一步探索这些配合物在细胞内的具体内化机制和作用方式。例如，是否通过受体介导的内化途径进入细胞，以及在细胞内的具体作用靶点等。未来的研究可以包括受体阻断实验或低温细胞摄取研究，以进一步明确这些配合物的作用机制。此外，研究团队也指出，虽然这些配合物在实验条件下表现出良好的靶向性，但在实际应用中仍需考虑其在体内的代谢、分布和安全性等问题。

综上所述，这项研究不仅展示了通过点击化学修饰Ru(II)多吡啶配合物以实现ER靶向性的可行性，还揭示了自组装在提升光敏剂细胞摄取率和光毒性中的重要性。这些发现为癌症靶向治疗提供了新的方向，也为光动力疗法的发展奠定了坚实的科学基础。