通过碘鎓盐/胺类调控实现香酮类化合物的可切换胺化途径

《JACS Au》：Switchable Amination Pathways of Chromones via Iodonium Salt/Amine Modulation

本文设计合成了一系列基于铬酮的碘鎓盐（CMISs），发现其独特的胺化途径：aryliodonium基团同时促进N-迈克尔加成和新型应变炔中间体的形成，导致产物构型竞争。通过调节胺的碱性和空间位阻，实现了三种产物类别（Z-2-氨基甲酰基苯并呋喃酮、β-氨基铬酮、α-氨基铬酮）的选择性合成。该策略为无金属催化胺化提供了新方法。

　　本研究围绕碘鎓盐（CMISs）在芳香族化合物胺化反应中的应用展开，重点探讨了其在选择性胺化反应中的独特机理和广泛适用性。作为一类无金属催化剂的反应体系，碘鎓盐近年来因其高反应活性、温和反应条件以及对复杂分子结构的构建能力而受到广泛关注。在传统的过渡金属催化体系中，虽然在芳香族化合物的胺化反应中取得了显著进展，但其成本较高且对配体的需求复杂，因此开发更简单、经济且环保的金属自由胺化方法成为研究热点。碘鎓盐作为一种具有潜力的金属自由试剂，能够通过其独特的结构特性，如高极性、弱键合的C–I–C键以及电子缺缺的碘鎓基团，实现对特定反应路径的调控，从而在无金属催化体系中展现出广阔的应用前景。

本研究设计并合成了基于色酮骨架的碘鎓盐（CMISs），并成功应用于色酮的胺化反应。与传统的配体交换/偶联机制不同，本研究通过机理研究揭示了一种独特的胺化路径，其中碘鎓单元不仅促进了N-迈克尔加成反应，还同时参与了新发现的色酮衍生的张力炔中间体的形成。这一机制的发现表明，在色酮骨架的胺化过程中，碘鎓盐能够通过其多重反应功能，实现对产物构型的精准调控。研究进一步表明，通过调整胺的碱性和空间位阻，可以实现三种不同类型的胺化产物：（Z）-2-(氨基亚甲基)苯并呋喃酮、β-氨基色酮和α-氨基色酮。这种反应路径的多样性为色酮类化合物的结构修饰提供了新的思路和方法。

色酮类化合物作为天然产物中常见的药效团，因其广泛的生物活性，如抗肿瘤、抗菌等特性，在药物开发和材料科学中具有重要地位。然而，目前关于色酮胺化反应的研究仍较为有限，尤其是在开发高效的、选择性的胺化策略方面。本研究通过引入碘鎓盐这一新型试剂，不仅克服了传统方法中对过渡金属的依赖，还成功实现了色酮的高效胺化。与以往的卤素基方法相比，本方法在反应条件、产物多样性以及反应效率方面均表现出明显优势。例如，通过使用特定的碘鎓盐，可以在室温下完成反应，且反应过程无需复杂配体，降低了实验成本和操作难度。

在实验设计中，研究者首先对碘鎓盐的合成进行了系统性探索，选择了多种芳香族化合物作为前体，如甲苯、氯苯、溴苯和氟苯等，以评估其反应活性。结果表明，氯苯作为前体时，碘鎓盐的产率最高，达到89%。此外，研究还验证了该碘鎓盐在不同反应规模下的稳定性，表明其在克级反应中仍能保持良好的产率（83%）。这一结果不仅证明了碘鎓盐在色酮胺化反应中的可行性，也为后续的扩大应用奠定了基础。

随后，研究团队对色酮的胺化反应进行了广泛探索，测试了多种取代基的色酮类化合物，如卤素（F、Cl、Br）、甲基、氰基和甲氧基等。实验结果表明，这些取代基均能良好地与碘鎓盐反应，生成对应的胺化产物，产率范围在67%至90%之间。其中，碘鎓盐c9的结构通过X射线衍射分析得到了确认，进一步验证了反应路径的正确性。此外，研究还发现，不同取代基对产物构型的影响较大，尤其是在某些取代基存在的情况下，可以诱导产物形成特定的(Z)构型。

在实际应用方面，本研究不仅限于芳香族胺的反应，还拓展了其对脂肪族胺的适用性。实验表明，多种脂肪族胺，如环己胺、环丙胺、苄胺、环己胺甲基胺和噻吩甲基胺，均能与碘鎓盐反应，生成对应的(Z)-2-(氨基亚甲基)苯并呋喃酮类化合物，产率在68%至84%之间。这一结果表明，碘鎓盐不仅适用于芳香族化合物的胺化，也能够高效地用于脂肪族化合物的修饰。此外，研究还发现，次级胺如二乙胺和N-甲基环己胺在特定条件下能够生成β-氨基色酮类产物，而初级胺如苯胺则倾向于生成重排产物。这一发现为反应路径的选择性调控提供了新的思路。

为了进一步提高反应的选择性和产率，研究团队对反应条件进行了优化。例如，在使用二乙胺时，更换碱为Cs?CO?后，β-氨基色酮类产物的产率显著提高，达到74%至81%。这表明，碱的种类和强度对反应路径的选择具有重要影响。此外，通过引入特定的取代基，如6-氯或7-甲氧基，可以有效调控反应的进行方向。研究发现，电子吸电子基团的存在会降低氧的亲核性，从而抑制重排反应，促进β-氨基色酮的生成。相反，电子供电子基团则有助于重排反应的进行，提高(Z)-2-(氨基亚甲基)苯并呋喃酮的产率。

在研究过程中，研究团队还通过实验验证了反应路径的多样性。例如，通过使用氘标记的实验方法，研究者确认了β-位是重排产物的胺化位点。这一发现进一步支持了碘鎓盐在反应中同时促进N-迈克尔加成和重排反应的双重功能。此外，研究还发现，某些特定的碘鎓盐，如β-甲基取代的c14，在与N-甲基环己胺反应时，能够优先生成重排产物，而非β-氨基色酮。这一结果表明，碘鎓盐的结构特性在反应路径的选择中起着关键作用。

为了进一步揭示反应机制，研究团队对三种不同类型的产物进行了系统性研究。其中，对于(Z)-2-(氨基亚甲基)苯并呋喃酮的形成，提出了两种可能的路径：路径C涉及N-迈克尔加成、环化和消除的连续过程；路径D则涉及碘鎓介导的配体交换/偶联机制。然而，实验结果表明，路径C和D在某些条件下存在显著差异，尤其是在β-位的取代基对反应路径的影响方面。例如，β-甲基取代的碘鎓盐在与N-苯基哌嗪反应时，无法生成α-氨基产物，而是优先生成重排产物。这一现象进一步表明，碘鎓盐的结构特性，如空间位阻和电子效应，对反应路径的选择具有重要影响。

此外，研究团队还对α-氨基产物的形成机制进行了深入探讨。通过实验发现，β-位的氢原子是否可及以及空间位阻的大小是影响α-氨基产物生成的关键因素。在某些情况下，β-位的氢原子被取代后，会显著降低α-氨基产物的生成可能性，而空间位阻较大的六元氮杂环则能够优先生成α-氨基产物。这一发现不仅揭示了反应路径的多样性，也为后续的反应优化提供了理论依据。

在探索碘鎓盐的反应机制时，研究团队还发现了色酮衍生的张力炔中间体的存在。通过使用呋喃作为炔的捕获剂，研究者在反应体系中检测到了Diels–Alder加成产物的特征离子峰，进一步验证了张力炔中间体的形成。这一发现表明，碘鎓盐不仅能够促进N-迈克尔加成，还能通过其优良的离去基团特性，诱导张力炔中间体的生成，从而实现对产物构型的精准控制。此外，张力炔中间体的形成可能与色酮骨架的环张力有关，这种张力能够促进C–O键的断裂，进而影响产物的形成路径。

通过本研究，团队成功开发了一种基于碘鎓盐的金属自由策略，实现了对色酮类化合物的多样化胺化。该策略不仅能够通过调整碘鎓盐的电子效应、空间位阻和离去基团能力，实现对反应路径的调控，还能够生成三种不同类型的产物，包括(Z)-2-(氨基亚甲基)苯并呋喃酮、β-氨基色酮和α-氨基色酮。这种反应路径的多样性为色酮类化合物的结构修饰提供了新的工具和方法。此外，该策略在反应条件和功能团耐受性方面表现出显著优势，能够在室温下进行反应，且对多种取代基具有良好的兼容性。

本研究的发现具有重要的理论和应用价值。一方面，它为理解碘鎓盐在有机合成中的多重反应功能提供了新的视角，揭示了其在不同反应路径中的作用机制；另一方面，它也为色酮类化合物的结构修饰开辟了新的途径，为药物开发和材料合成提供了有力的工具。特别是在当前对绿色化学和可持续合成方法的需求日益增长的背景下，碘鎓盐作为一种无金属催化剂，其在胺化反应中的应用前景十分广阔。此外，该策略的简便性和广泛适用性使其在后期的功能化修饰中具有显著优势，为合成复杂分子提供了新的可能性。

综上所述，本研究通过设计和合成基于色酮骨架的碘鎓盐，成功实现了色酮的高效胺化反应，并揭示了其独特的反应路径和机制。这一成果不仅拓展了碘鎓盐在有机合成中的应用范围，还为开发新的金属自由反应策略提供了重要的理论支持和实验依据。未来，该策略有望在药物合成、材料科学以及其他有机化学领域得到更广泛的应用，为相关研究提供新的方向和思路。