由多层核酸纳米胶囊实现的、受病毒启发的mRNA递送载体

《ACS Nano》：Virus-Inspired mRNA Delivery Vehicle Enabled by a Multilayered Nucleic Acid Nanocapsule

mRNA化学不稳定性制约临床应用，本研究开发病毒仿生递送系统：由金属有机框架（MOF）稳定脂质体构成的纳米胶囊，通过pH和酶双触发机制实现细胞内高效递送。实验证实该系统在室温下稳定14天，-20℃储存超100天保持完整，体外模型显示持续蛋白表达，体内肿瘤模型验证靶向递送优势，荧光蛋白分布更均匀。该技术突破mRNA储存和靶向递送瓶颈，为临床转化提供新方案

　　

mRNA的化学不稳定性使其未来的临床应用变得复杂，涉及储存、处理以及向患者递送等方面的问题。在此，我们介绍了一种化学配方，该配方借鉴了病毒的动态多维结构，旨在通过提高稳定性、实现有效的细胞质递送，并使mRNA能够靶向特定细胞受体，从而克服许多mRNA递送的局限性。该配方由一个脂质体核心构成，该核心通过金属有机框架进行稳定，并被封装在我们的核酸纳米胶囊中。最终，这种配方能够触发酶促反应，从而在细胞内释放和表达mRNA，类似于病毒在内体中的酸性条件下被蛋白酶降解以释放其遗传物质。我们将这种配方称为“脂质体金属有机框架-核酸纳米胶囊”。我们展示了这种多层递送载体如何利用pH值和酶特异性触发机制，在体外和体内环境中高效地将mRNA递送到细胞质中。我们的系统能够在室温下（约14天）实现mRNA的持续表达，在-20°C下储存超过100天后仍保持mRNA的结构完整性，并在禽流感体外模型中显示出治疗效果。在体内实验中，我们观察到治疗相关蛋白的表达以及荧光蛋白在肿瘤微环境中的分布变化，使用适配体后表达更加均匀。这项工作为mRNA递送提供了一种新方法，不仅延长了其保质期，还为实现受体特异性递送提供了途径。